Prison Break

L'episodio punta ad introdurre i protagonisti, Michael e Lincoln, e a dare primi accenni al piano di fuga di Michael che caratterizzerà la prima stagione della serie. Michael Scofield, un brillante ingegnere edile, è un uomo disperato in una situazione altrettanto disperata

Per proseguire nel suo piano, Michael deve estrarre una vite da una certa panca nel cortile della prigione che però è di "proprietà" di T-Bag, condannato all'ergastolo per l'omicidio e lo stupro di sei ragazzi

Michael viene curato dalla dottoressa Tancredi che nutre dei forti sospetti su come si sia realmente infortunato. Nonostante quel che è successo, Michael infatti non vuole denunciare Abruzzi per non mandare a monte il suo piano anche se ciò provoca l'ira del fratello. All'esterno, LJ, il figlio di Lincoln, arrestato per possesso di marijuana, viene inserito in un programma rieducativo e gli viene assegnato come tutor suo padre

Veronica si presenta a Lincoln e gli dice che d'ora in avanti sarà il suo avvocato; Lincoln la ringrazia e le dice di contattare un'organizzazione chiamata 'Progetto Giustizia'. Michael non riesce ad andare avanti nel suo piano a causa della presenza di Haywire che oltretutto pare molto interessato ai suoi tatuaggi e al loro possibile significato. Nel frattempo decide di proseguire il "lavoro" presso la stanza dell'infermeria. Il tentativo di Veronica di ottenere appoggio dagli avvocati del 'Progetto Giustizia' non va a buon fine ma poco dopo la donna viene contattata da Nick Savrinn che le offre la sua piena disponibilità. Michael, messo alla strette, riesce alla fine a liberarsi di Haywire mentre Sucre decide di tornare nella vecchia cella e di prendere parte all'evasione. La misteriosa donna bionda è però venuta a sapere del legame di parentela tra Lincoln e Michael e decide di far trasferire quest'ultimo in un altro carcere.

Gli agenti dei Servizi Segreti Paul Kellerman e Danny Hale si recano da Henry Pope, il direttore del Fox River, e gli ordinano di far trasferire Michael pena la rivelazione alla moglie di uno scottante segreto che lo riguarda. Michael allora, seguendo i suggerimenti di Westmoreland, presenta una mozione in modo da far ritardare il trasferimento di una trentina di giorni, il tempo necessario per evadere assieme al fratello. Veronica e Nick proseguono le indagini e riescono a scoprire delle interessanti informazioni circa il nastro che mostra Lincoln sparare a Steadman. I Servizi Segreti, venuti a conoscenza della mozione di Michael, si presentano a casa di Pope e lo minacciano ulteriormente

Michael dice a Sucre che è impossibile proseguire nel piano a causa della presenza costante delle guardie. Su suggerimento del compagno di cella, Michael provoca una rivolta dei detenuti privandoli dell'aria condizionata per far scattare così l'isolamento dell'intera ala. La rivolta però non riesce ad essere controllata dalle guardie e ciò mette in pericolo molte vite, tra cui quella della dottoressa Tancredi che viene assalita da un gruppo di detenuti ricoverati in infermeria. Nel frattempo, i Servizi Segreti, su ordine della misteriosa donna bionda, lavorano affinché Lincoln venga ucciso prima del giorno dell'esecuzione. Nick si presenta da Lincoln con una nuova traccia e Veronica è costretta a riporre di nuovo fiducia in lui. I due quindi si recano a Washington per sapere chi c'è dietro la telefonata che testimoniava la presenza di Lincoln nel parcheggio al momento della morte di Steadman. Michael, usando una copia dell'immagine del diavolo che ha tatuata su un braccio, inizia a rompere il muro che porta alle vecchie fogne; Sucre, sebbene timoroso, partecipa allo scavo. Durante la rivolta, T-Bag sequestra Bob, una nuova guardia, e durante la lotta con l'uomo scopre per caso il buco dietro il lavandino della cella numero 40. Prima che possa urlare a tutti la sua scoperta, interviene Abruzzi che lo zittisce; T-Bag però pretende di far parte dell'evasione pena la rivelazione di quel che ha visto. Michael scopre che Sara è in pericolo e, attraverso il tetto, entra nel condotto dell'aria per salvarla. Lincoln vuole accertarsi che Michael stia bene e segue un detenuto che gli offre un percorso alternativo.

Mentre prosegue la rivolta dei detenuti, Abruzzi e Sucre scavano assieme per rompere il muro che porta alle vecchie fogne. Michael intanto corre lungo i condotti dell'aria per arrivare dalla dottoressa Tancredi e salvarla. Il Governatore viene a sapere che la figlia è in pericolo e minaccia ritorsioni contro Pope. Bellick invece ne approfitta per mettere in cattiva luce il direttore e fare "bella figura". Turk cerca di uccidere Lincoln ma l'uomo riesce a difendersi e, involontariamente, schivando un colpo, ad ucciderlo non scoprendo così da chi era stato mandato. Intanto Veronica e Nick scoprono che la telefonata che ha incastrato Lincon è stata fatta da una cabina pubblica situata davanti l'ex-sede della Ecofield, la compagnia di Terrence Steadman. Immediatamente i due vengono minacciati di morte dai Servizi Segreti. Michael finalmente arriva da Sara e tenta di condurla in salvo

Ormai sono circa tre settimane che Michael è rinchiuso nel Fox River e mancano appena 17 giorni alla data dell'esecuzione di Lincoln. Per proseguire nell'attuazione del suo piano deve raggiungere un edificio usato come deposito, o almeno è quel che credeva in quanto il magazzino è stato trasformato in un ufficio utilizzato dalle guardie carcerarie. Il direttore Pope intanto ordina a Bellick di fare il necessario affinché venga smascherato il detenuto che durante la rivolta ha ucciso Bob; Bellick, saputo che Westmoreland ha probabilmente assistito alla morte del collega, gli chiede il nome pena la fine della loro amicizia. Veronica, ancora scossa per le minacce subite, rientra a casa assieme a Nick

Seth, il compagno di cella di T-Bag, chiede aiuto a Michael ma questi, temendo che ciò possa impedire la riuscita del suo piano, non ascolta le preghiere del ragazzo; poco dopo, Seth si suicida. Intanto arrivano al Fox River dei nuovi detenuti e T-Bag rivolge le sue attenzioni su un giovane da lui soprannominato 'Tweener'. Nick e Veronica incontrano la vedova Steadman che rivela loro delle interessanti informazioni. Abruzzi teme di perdere l'autorità all'interno del penitenziario

Abruzzi suggerisce a Michael che il solo modo per riavere il comando delle P.I. è quello di consegnare Fibonacci a Falzone

Il rapporto tra Michael e Sara diviene sempre più intenso sino a quando la dottoressa scopre l'identità della persona che ha fatto visita a Michael

Michael riferisce a Lincoln le sue perplessità riguardante la dimensione del gruppo, venendo però ascoltati da C-Note che li obbliga a discuterne anche con gli altri partecipanti al piano; Il gruppo si trova perfettamente d'accordo su chi non dovrà prender parte all'evasione ma T-Bag, astutamente, si assicura una "polizza" all'esterno della prigione. Michael nel frattempo continua nel suo piano all'interno delle gallerie del penitenziario. Nick viene portato all'ospedale e sottoposto ad un'operazione. L.J., letta sul giornale la notizia dei funerali della madre, si reca a darle un ultimo straziante saluto mentre l'agente Hale lo osserva da lontano. Maricruz confessa a Sucre di essere incinta ma di non sapere cosa fare e se accettare o meno la proposta di matrimonio di Hector. Bellick corrompe Tweener affincè gli comunichi i movimenti ed i discorsi di Michael. Sucre inizia a dubitare della sua utilità nel piano e della possibilità di essere scaricato da Michael. La spedizione non violenta ordinata da Abruzzi contro il parente di T-Bag si risolve nel sangue e l'uomo, una volta saputo che è rimasto ucciso anche un bambino, si ritrova a riflettere sul suo passato e sembra trovare in Dio un conforto ai suoi tormenti. Veronica riceve una telefonata anonima da Hale, pentito per ciò che sta facendo loro e desideroso di cambiare vita, che promette di darle informazioni utili alla scarcerazione di Lincoln e su tutto ciò che sta dietro al caso Steadman. Abruzzi, intenzionato ad eliminare T-Bag per risolvere il problema del sovrannumero del gruppo durante la fuga, decide di risparmiare l'uomo con la promessa che si sarebbe ritirato spontaneamente dalla fuga, ma quest'ultimo taglia la gola dell'ex-capo mafioso con una lametta. Infine, per evitare che venga scoperta l'assenza di Michael dal gruppo, Lincoln è costretto a rivoltarsi contro una guardia finendo così in isolamento.

John Abruzzi viene portato fuori dalla prigione dopo essere stato ferito alla gola da T-Bag. Con Lincoln in isolamento, gli altri cinque componenti del piano di fuga discutono sul da farsi. Michael vuole posporre l'evasione fino a quando non troverà il modo di far uscire suo fratello dall'isolamento, prima della sua esecuzione, fissata tra 32 ore. Ma gli altri quattro vogliono andare avanti con il piano ed evadere il più presto possibile. In qualche modo, quindi, Lincoln deve essere fuori dalla cella di isolamento quella notte stessa. Dopo avere pregato con il parroco della prigione nella sua cella, Michael gli consegna una corona con un crocifisso e gli chiede di darla a Lincoln. Questi si accorge che il crocifisso è stato manomesso e scopre dietro la croce una piccola pillola nera e un bigliettino che dice «Mangia alle 8

Michael e gli altri si rendono conto che il loro piano è fallito e riescono a tornare indietro pochi istanti prima che una guardia li scopra. Intanto, il capitano Bellick decide di controllare la situazione nella stanza delle guardie. In quel preciso momento, Westmoreland non è ancora riuscito a risalire in superficie. Bellick entra nella stanza e dà ordine ad un'altra guardia di riportare i quattro detenuti in cella. Solo in quel momento si rende conto che nella stanza manca uno di loro. Quando rientra, però, Westmoreland è insieme agli altri. Una volta rientrati, sia Westmoreland sia Sucre confortano Michael dicendogli che non lo ritengono responsabile per il fallimento della fuga e che sicuramente Lincoln sa che ha fatto di tutto per aiutarlo. Westmoreland, inoltre, si dice dispiaciuto che Lincoln finisca sulla sedia elettrica, augurando a Michael che il tutto finisca in fretta perché dieci anni prima un uomo ha dovuto rimandare la sua esecuzione di qualche settimana a causa di problemi tecnici con la sedia elettrica;.Questa notizia riaccende la speranza di Michael che raccoglie un topo e lo mette nella cabina elettrica così che l'animale mangi i cavi posticipando l'esecuzione. Su insistenza di Bellick, dopo aver ricevuto la soffiata da Tweener, la sedia elettrica viene testata nuovamente, scoprendo così il malfunzionamento e la successiva riparazione. Fuori dal carcere, Veronica e Nick provano a chiedere altro tempo al giudice ma, non riuscendo a fornire prove e/o testimonianze concrete, vedono fallire il loro tentativo. Michael chiede quindi aiuto a Sara, sperando in un suo convincimento del padre quale governatore; Anche questo tentativo fallisce in quanto l'uomo viene corrotto dalla vicepresidente Reynolds. Lincoln riesce a parlare con LJ, via telefono in quanto il ragazzo è ancora ricercato, venendo poi condotto alla sedia elettrica.

L'esecuzione di Lincoln viene sospesa alcuni istanti prima dell'ora stabilita

Una serie di flashback ci riporta indietro di tre anni, rivelando le origini del piano di Michael ed i motivi per cui vengono incarcerati i detenuti che faranno parte al suo piano di evasione. Si scopre che i rapporti tra Michael e Lincoln non sono più rosei dopo la scomparsa della madre. Per ripagare un debito di 90.000 dollari Lincoln è costretto a uccidere Terence Stedman; Dubbioso ed in cerca di aiuto, l'uomo chiama il fratello che ignora la chiamata, essendo inoltre in presenza di Veronica con la quale è vicino ad andare a letto, salvo poi sentirsi in colpa e rinunciarvi. Lincoln entra quindi nel garage per uccidere Stedman, accorgendosi però che l'uomo era già stato assassinato e scappando via, il tutto ripreso dai Servizi Segreti con in testa Kellerman e Hale. Fernando Sucre, fuori da un locale assieme ad Hector ed al cugino, fa la conoscenza di Maricruz; L'uomo tenterà una rapina a mano armata per comprare un anello alla fidanzata ma verrà arrestato a causa di una telefonata anonima di Hector, geloso di Sucre. Sara Tancredi era dipendente da morfina e deciderà di cambiare vita dopo non essere riuscita ad aiutare un ragazzino investito da un'auto; Si iscriverà ad un gruppo di sostegno dove farà la conoscenza di Bellick. Nel frattempo Lincoln viene giudicato colpevole mentre vengono alla luce i retroscena sulle false prove create da Kellerman. Michael, dopo aver scoperto che il debito di Lincoln è servito a finanziare i suoi studi e la sua vita, decide di indagare sull'accusa del fratello e, quando scopre che Lincoln verrà rinchiuso nel carcere di Fox River, ruba i progetti della prigione, appaltati alla società in cui lavora, ed inizia a studiare un piano. C-Note viene congedato con disonore dall'esercito in quanto intendeva denunciare le torture subite dai prigionieri iracheni. Non riuscendo a trovare un lavoro normale viene arrestato mentre guidava un camion contenente merce illegale. T-Bag conosce Susan e se ne innamora; La donna lo denuncerà alla polizia dopo aver visto una sua foto in televisione tra le persone più ricercate d'America. T-Bag, dopo aver confessato a Susan di essere cambiato grazie alla sua conoscenza, giura vendetta alla donna, andatolo a trovare in carcere. La signora Reynolds si accorda con Kellerman sul piano da attuare ed acquista una enorme proprietà in cui si rifugia con il fratello Terence, ancora vivo. Il piano di Michael procede molto rapidamente ma il ragazzo ha difficoltà a memorizzare gli infiniti passaggi sotterranei della prigione; L'inaspettato corpo tatuato di una donna che gli consegna la cena rivela a Michael l'idea di racchiudere tutte le informazioni necessarie in un enorme tatuaggio. Infine Michael, davanti allo specchio, si sistema la cravatta prima di recarsi in banca per mettere in scena la rapina per farsi incarcerare nel penitenziario di Fox River.

Sara rivela a Pope che nella bruciatura di Michael c'era un pezzetto di stoffa proveniente da una divisa delle guardie. Bellick decide di far realizzare il pavimento della stanza delle guardie da una ditta esterna; Il gruppo ha così poche ore per chiudere il passaggio appena realizzato venendo però bloccato da un'altra guardia che li sposta in un'altra ala della prigione. Pope chiede a Michael il nome della guardia coinvolta con le sue ferite ma non ricevendo da lui alcuna risposta lo manda nella cella di isolamento. A Sucre, l'unico con un passaggio secondario nella cella, spetta il compito di ricoprire il buco all'interno della sala delle guardie prima dell'arrivo dei tappezzieri. Veronica, Nick e LJ vanno a recuperare il cellulare dal cadavere di Quinn al pozzo ma il ragazzo scopre che l'uomo, prima di morire, aveva inciso sulla pietra il vero nome dell'agente dei Servizi Segreti Paul Kellerman

La cella di Michael e Sucre rischia di essere assegnata a qualcun altro

Lincoln riesce a sopravvivere all'incidente ma sopraggiunge immediatamente Kellerman che tenta di soffocarlo. All'improvviso compare però un uomo misterioso che attacca l'agente dei Servizi Segreti e porta Lincoln con sé. Al Fox River ritorna a sorpresa John Abruzzi, ripresosi dopo la grave ferita procuratagli da T-Bag e diventato profondamente religioso. Michael nel frattempo deve procurarsi necessariamente la chiave dell'infermeria ma non vuole tradire la fiducia della dottoressa Tancredi. L'uomo misterioso che ha portato al sicuro Lincoln non è altro che il padre; L'uomo racconta a quest'ultimo l'esistenza di un'azienda denominata "La Compagnia", la quale decide qualsiasi cosa riguardi la nazione e di cui anche lui faceva parte, e rivela a Lincoln che il caso Steadman è stato montato soltanto per farlo uscire allo scoperto. Tweener è costretto a subire le violenze di Avocado e, disperato, si rivolge a Michael perché lo aiuti. Nika riesce a rubare la chiave dell'infermeria ma Sarah intuisce il piano di Michael e fa cambiare la serratura della porta proprio sotto gli occhi di quest'ultimo. Kellerman riesce a localizzare Lincoln, il quale per non farsi uccidere si consegna alle guardie della prigione capitanate da Bellick, lasciando scappare il padre. Nick si scopre essere un agente di Abruzzi. Tweener, dopo aver ferito Avocado ai genitali, riceve il supporto di Michael; Tuttavia il ragazzo riferisce il tutto a Bellick in cambio di protezione da Avocado. Veronica e Nick scoprono che qualcuno di importante risiede nella abitazione al lago a Blackfoot acquistata dalla Reynolds e si preparano per raggiungerla. Bellick si reca nella stanza delle guardie e scopre il passaggio segreto sotto il pavimento.

Bellick viene colpito da Westmoreland, legato e nascosto nel buco. L'uomo, rimasto ferito nella colluttazione, avverte Michael che bisogna immediatamente evadere. Michael è costretto a coinvolgere Sara nella fuga, raccontandole tutto e chiedendole di lasciare semplicemente la porta dell'infermeria aperta; La donna, inizialmente turbata, scopre che il padre è legato alla vicepresidente Reynolds e che la stessa gli ha assicurato la sua attuale carica nel caso venga eletta presidente alle prossime elezioni facendola riflettere sul da farsi. Abruzzi ordina a Nick di portare Veronica, quale ostaggio, alla pista di atterraggio da cui si concluderà la fuga. Il gruppo scopre di avere Tweener come nuovo membro ma non tutti ne sono contenti. Intanto, nel carcere si diffonde la notizia che Bellick è irrintracciabile. Nick minaccia Veronica con una pistola, nell'incredulità della donna. Gli evasori si preparano per la fuga ma Michael viene richiamato in ufficio da Pope in quanto il Taj Mahal sta crollando; Il ragazzo aveva previsto tutto, in quanto aveva rimosso un pilastro dalla struttura, e, dopo aver confessato dispiaciutamente al direttore le sue intenzioni di evadere, lo minaccia con un coltello di far liberare Lincoln.

Per Michael, Lincoln, Sucre, C-Note, Abruzzi, T-Bag, Westmoreland, Tweener e Manche è finalmente arrivato il momento di fuggire da Fox River. Michael lega Pope e gli fa dare l'ordine di trasferire Lincoln nell'infermeria e di interrompere le ricerche di Bellick. La Vicepresidente Reynolds vede perdere la propria autorità nella "Compagnia", la quale preferisce inoltre eliminare la donna. Il gruppo percorre il percorso realizzato con tanta fatica, riuscendo anche a bloccare Bellick proprio nel momento in cui, liberatosi, stava per chiedere aiuto. Sara decide di aiutare Michael lasciando aperta la porta dell'infermeria ed è proprio qui che gli evasori vengono raggiunti da Haywire che si unisce a loro nella fuga, minacciandoli di chiamare le guardie. Nick rivela a Veronica di comportarsi in quel modo solo per salvare il padre, ma all'ultimo momento decide di lasciar andare la donna a Blackfoot, nel Montana, per trovare finalmente la verità sul caso Steadman; Di ritorno nella sua abitazione per scappare, l'uomo ed il padre vengono però eliminati dal sicario di Abruzzi. La segretaria di Pope si accorge della sua prolungata assenza e chiede aiuto alle guardie, rinvenendo il direttore nell'armadio; Viene immediatamente dato l'allarme proprio nel momento in cui Michael raggiunge il muro esterno. Gli unici a non riuscire a scappare sono Westmoreland, la cui ferita si è aggravata pericolosamente impedendogli di muoversi, e Manche, che per colpa del suo peso fa sganciare il cavo dell'elettricità utilizzato per la fuga venendo immobilizzato dagli agenti del carcere.

Mentre le guardie fermano Manche, gli altri otto dopo aver scavalcato il muro di cinta si nascondono nei pressi del Fox River in attesa di muoversi. Westmoreland invece non ce l'ha fatta ed è deceduto nell'infermeria della prigione prima di poter ricevere qualsiasi aiuto. Con una scusa, gli evasi si liberano di Haywire e salgono su un furgone lasciato da un uomo di Abruzzi per raggiungere il piccolo aeroporto. La fuga non si rivela però affatto facile

Sono passate otto ore dalla fuga e Michael, Lincoln, Sucre, C-Note e Abruzzi tentano di sfuggire alle guardie che li inseguono. Al Fox River intanto, giunge il brillante agente dell'FBI Alexander Mahone che poco dopo tiene una conferenza stampa rassicurando gli americani che i fuggitivi sono i massimi ricercati nel Paese e che saranno catturati nel più breve tempo possibile. Le condizioni di Sarah appaiono critiche in seguito all'overdose; tuttavia, la mattina seguente si risveglia dal coma e viene a sapere che è coinvolta nelle indagini sull'evasione. Veronica si confronta con Terrence Steadman e lo convince che la cosa migliore sia quella di uscire allo scoperto chiamando la polizia. T-Bag, messa la mano tagliata in un frigo da viaggio, si reca presso un medico veterinario della zona con l'intenzione di farsela riattaccare. Anche fuori dal carcere, Michael riesce a prendersi gioco delle guardie

Michael, Lincoln, Sucre, Abruzzi e C-Note si dividono, ognuno con i loro progetti personali e modi per raggiungere lo Utah, dove Westmoreland ha nascosto il denaro. I due fratelli, saputo che LJ sta per essere trasferito in un carcere in Arizona, decidono di recuperarlo una volta arrivato in tribunale. T-Bag riesce miracolosamente a farsi riattaccare la mano da un medico veterinario al quale si è rivolto che ringrazia uccidendolo e rubandogli l'auto con il quale si dirige verso il tesoro di Westmoreland. Tweener risponde all'annuncio di una ragazza di nome Debra Jean che è diretta verso lo Utah e vorrebbe dividere le spese del viaggio. Il Direttore Pope e Bellick vengono interrogati da una commissione circa gli evasi e viene chiamato a testimoniare Geary, l'ex-guardia carceraria cacciata da Pope, che afferma come Bellick si facesse pagare da Abruzzi per poter dirigere il P.I.; Pope, inizialmente sospeso, decide di licenziarsi dopo aver appreso che Bellick è stato rimosso dal suo incarico al Fox River. Mentre il direttore, ripensando alla fiducia riposta in Michael, si scaglia contro il Taj-Mahal, Bellick medita il suicidio, rinunciadovi dopo aver appreso la notizia che è stata messa una taglia di 100 000 dollari sulla testa di ciascun evaso e di 300 000 su quella di Lincoln. Michael e Lincoln riescono ad avvicinare LJ, ma la presenza di Mahone, il quale aveva nuovamente intuito il brillante piano di Michael, manda a monte la fuga del giovane, obbligando i due fratelli ad una rapida fuga in cui Lincoln viene colpito ad una gamba da un proiettile.

Michael chiede aiuto a Nika per fermare l'emorragia di Lincoln. Subito dopo cerca di recuperare l'automobile lasciata davanti al negozio di ferramenta che però è stata portata in un deposito perché priva del ticket relativo alla sosta. Bellick incontra casualmente Geary in un minimarket e i due dopo essersi azzuffati decidono di mettersi in società per catturare i fuggitivi. Prima di andare a caccia, Bellick fa però visita a Manche e riesce a farsi dire dall'uomo dove sono diretti gli evasi. Michael nel frattempo raggiunge il deposito e sta per riprendersi l'automobile quando arriva una telefonata di Mahone

Bellick e Geary mandano fuori strada l'automobile di Michael, Lincoln e Nika e li costringono a seguirli per recuperare i soldi di Westmoreland. Lincoln però danneggia la ruota dell'automobile dei due ex-agenti del Fox River così sono costretti a fermarsi in un vecchio deposito in attesa di sostituirla. Kellerman riesce ad avvicinarsi a Sara durante le sedute di gruppo e diventa suo amico. Abruzzi incontra sua moglie Sylvia. La donna si offende quando John le racconta che vuole vendicarsi di Fibonacci prima di lasciare gli Stati Uniti e ricominciare una nuova vita con la sua famiglia in Sardegna. Tweener continua il suo viaggio in automobile verso lo Utah assieme a Debra Jean; Lo strano comportamento del ragazzo la insospettisce e la ragazza sembra mettersi in contatto con le autorità. T-Bag invece è costretto a lasciare la sua automobile ma riceve inaspettatamente un passaggio da un uomo colpito dalla sua storia, inventata, di reduce di guerra; L'uomo, Jerry, è accompagnato da Danielle, la sua graziosa figlia quattordicenne, che T-Bag cerca di avvicinare non appena rimane solo con lei. Danielle scappa dal padre e segue una lite tra i due uomini al termine della quale T-Bag avrà la meglio rubando l'auto. Mahone lavora su alcuni dati recuperati dal vecchio hard disk di Michael e attraverso questi riesce a trovare il punto debole di Abruzzi

Michael e Lincoln si dirigono verso Tooele, nello Utah, alla ricerca del Double K ranch dove è sepolto il denaro di Westmoreland. Un agente di polizia si reca nel motel dove è Tweener e chiede a Debra Jean se lo riconosce attraverso una foto; La ragazza mente affermando di non averlo visto e lascia a Tweener le chiavi dell'auto sapendo che di là a poco la abbandonerà su una strada. Sucre arriva a Las Vegas e riesce a parlare con la sorella di Maricruz convincendola a portare la ragazza da lui; Hector anticipa la promessa sposa ed allerta la polizia prima di confrontarsi con Sucre, il quale è costretto a lasciare la cappella dopo aver consegnato un pegno alla sorella di Maricruz per la compagna. Mahone appare interessato soprattutto a rintracciare Michael e viene alla luce la sua dipendenza da pillole calmanti. Kellerman riceve una visita da un agente dei Servizi Segreti di nome Bill Kim che appare molto interessato agli sviluppi nelle indagini. Sara riceve un nuovo origami da parte di Michael. Kellerman che trascorre la serata con lei lo nota immediatamente e inizia ad indagare sul numero impresso su di esso. C-Note che sta viaggiando su un treno nei pressi di Green River, è costretto ad abbandonarlo tuffandosi nel fiume, non prima però di aver cercato su internet l'indirizzo del Double K Ranch con le relative coordinate. Le ricerche di Michael e Lincon riguardo al ranch incontrano invece un ostacolo quando scoprono che qualcuno ha strappato la pagina dei registri catastali del comune dove è disegnata la mappa interessata. Poco dopo i due incontrano T-Bag che afferma che la mappa è nelle mani di Tweener, con il quale si era incrociato poco prima. Michael e Lincon chiudono T-Bag nel bagagliaio della loro auto e vanno alla ricerca di Tweener che era stato catturato da un negoziante locale che lo aveva riconosciuto. In realtà è T-Bag ad avere la mappa che, chiuso nel bagagliaio, ha il tempo di memorizzarla e di distruggerla ingoiandola. Il padre di Sara inizia ad avere delle supposizioni su quanto realmente successo a Lincoln ed a cosa voglia mettere in atto la Compagnia. Mahone, seguendo gli indizi recuperati dall'hard disk di Michael, è riuscito a risalire alla vera storia di D.B. Cooper, ovvero Westmoreland, ed intuisce le intenzioni dei fuggitivi di raggiungere lo Utah. Al ritorno di Michael, Lincon, e Tweener, T-Bag rivela loro di aver distrutto la mappa e di guidarli alla giusta posizione in cambio di una parte dei soldi; Si dirigono quindi verso il ranch, ma scoprono che la zona è divenuta nel frattempo una vasta zona residenziale.

Haywire continua il suo viaggio per la libertà in bicicletta, irrompendo in un fast food chiuso cibandosi di tutto quello che è a sua disposizione. Michael, Linc e T-Bag, dopo aver chiuso Tweener nel bagagliaio, esplorano la zona residenziale dove prima era situato il Double K Ranch. Grazie ai ricordi di T-Bag e alle intuizioni di Michael, i tre riescono ad individuare con certezza la posizione del vecchio silos dove sono sotterrati i 5 milioni di dollari di D.B. Cooper. Michael chiede a Tweener di ritornare al negozio di giardinaggio e di portar loro alcuni oggetti in modo da poter entrare in quella proprietà senza destare sospetti. Al negozio però, arriva un amico del proprietario che, insospettito dalla situazione, tenta di mettersi in contatto con lo sceriffo locale. Tweener lo ferma in tempo colpendolo con una pala e rinchiudendolo in uno sgabuzzino ma durante il viaggio di ritorno verso il complesso residenziale si dimentica di fare il pieno di benzina. Con la scusa di un guasto elettrico, Michael, Linc, T-Bag e Tweener entrano nel garage dell'abitazione costruito sopra il silos, ora di proprietà di una donna provocante; La stessa comincia a farsi domande sulla presenza così tempestiva di una squadra di molti uomini ma T-Bag riesce a distrarla flirtandoci. Poco dopo fanno irruzione nell'edificio anche C-Note e Sucre che si erano incontrati precedentemente lungo la statale e che pretendono anch'essi una parte del bottino. Haywire entra in una casa abitata da un'anziana signora cieca che pensa si tratti del figlio tornato a casa. Dopo essersi rifocillato, rimane impietrito di fronte ad un quadro raffigurante un paesaggio olandese completo di papaveri e mulino a vento e, in preda ad una sorta di raptus, lo strappa dalla cornice con un coltello da cucina. Sara riceve un nuovo origami da parte di Michael con impressa una serie di numeri, simili a quelli della volta scorsa. Il padre intanto ha riconosciuto Kellerman/Lance in un edificio governativo e le telefona dicendole di stare lontano da quell'uomo e di aver scoperto che Burrows è stato effettivamente incastrato; In quel momento però si presenta alle spalle di Sara proprio Kellerman che non potendo più contattare direttamente la Presidente Reynolds ora appare ancora più interessato ad eseguire il suo "lavoro". Mahone, intanto, è sempre più ossessionato dalla fuga di Michael e riesce a risalire alla zona in cui potrebbe essere sepolto il denaro di D.B. Cooper. Arrivato a Tooele, dopo aver salvato i due uomini legati e reclusi da Tweener, riesce a catturare il giovane fuggitivo, tornato in città a fare rifornimento in un distributore di benzina. Nel complesso residenziale, la donna, dopo averci flirtato, confessa a T-Bag di essere interessata a Lincoln, scatenando una gelosa reazione violenta dell'uomo che riesce però a trattenersi dall'ucciderla. Poco dopo arriva sul luogo una pattuglia della polizia con a bordo una donna agente e T-Bag minaccia la proprietaria di casa.

L'agente che ha parcheggiato davanti alla casa di Jeannette non è altri che la figlia della donna. Mentre T-Bag minaccia di tagliare la gola alla madre, Lincoln riesce a fermare la ragazza e le due vengono legate ad una sedia e guardate a vista da Sucre. Gli altri continuano a scavare finché Lincoln apprende dal telegiornale che LJ verrà rilasciato l'indomani a causa della perdita di alcune prove. L'uomo decide perciò di andarlo a recuperare dividendosi da Michael con il quale però stabilisce di incontrarsi presso un certo luogo, tre giorni dopo, ad una determinata ora. In realtà LJ è stato rilasciato grazie ai Servizi Segreti che vogliono usarlo per tendere un'imboscata a Lincoln. I Servizi inoltre inscenano il suicidio del padre di Sara e l'agente Kim annuncia a Kellerman che il loro prossimo obiettivo sarà la dottoressa Tancredi. Micheal e C-Note continuano a scavare ma si insospettiscono per il ritardo di Tweener. Quest'ultimo, messo sotto custodia, non vuole rivelare a Mahone il luogo dove sono i suoi ex-compagni di fuga. Mahone cerca di conquistare la sua fiducia raccontandogli della faccenda di Oscar Shales, un pericoloso omicida che lo ha tormentato con la sua fuga anni addietro. Haywire continua la sua fuga solitaria e, dopo essersi fermato presso un bazaar, fa amicizia con un cagnolino e pensa di potersi costruire una zattera con la quale dirigersi in Olanda, affascinato del quadro rubato in casa dell'anziana signora cieca. Ann, la poliziotta figlia di Jeannette, fa pressione su Sucre affinché si consegni alla polizia non compromettendo il suo futuro e quello del suo bambino. Sara non riesce a credere che il padre possa essersi ucciso in seguito al ritiro della sua candidatura come Vicepresidente degli Stati Uniti e trova nello studio in cui l'uomo si è, all'apparenza, impiccato una misteriosa chiave. Tornata a casa scopre che qualcuno ha preparato per lei una dose letale di morfina

Sucre si fa consegnare lo zaino con i 5 milioni di dollari e si allontana in moto dalla casa di Jeanette. Michael, dopo essersi assicurato che la donna e sua figlia riusciranno presto a liberarsi, tenta inutilmente di assicurare alla giustizia T-Bag

Michael si reca presso un orto botanico con l'intenzione di fare un passo ulteriore nel suo piano ma è costretto a fuggire dopo aver notato la presenza di due agenti dell'FBI. Mentre è seduto presso una tavola calda, assiste ad un servizio televisivo sugli evasi del Fox River e viene a sapere della morte di Tweener e del recupero dell'hard-disk del suo computer. A questo punto decide di indagare su Alexander Mahone il quale, grazie anche agli indizi ricevuti da Kellerman, è sempre più vicino alla sua cattura. Sara intanto tenta di recuperare la frase mancante dei messaggi di Michael e, grazie ad un'intuizione, arriva alla soluzione e prenota immediatamente un volo per Gila, New Mexico. Lincoln e LJ continuano il loro viaggio ma vengono notati da una cameriera e sono quindi costretti a lasciare l'automobile e proseguire la loro fuga a piedi. T-Bag, dopo aver messo al sicuro i soldi, si reca a casa di Susan Hollander ma la donna dopo aver saputo della sua evasione è fuggita immediatamente mettendo in vendita la sua proprietà. Poco dopo arrivano sul posto Bellick e Geary i quali, controllando la sua corrispondenza al Fox River, hanno intuito l'intenzione dell'uomo di rivedere quella donna. Dopo averlo colpito, lo legano ad una sedia e cominciano a torturarlo per sapere dove sono i soldi di Westmoreland. C-Note cerca di ricongiungersi con la famiglia ma la moglie viene minacciata da un'agente dell'FBI. Alla fine riesce nel suo intento ma il loro futuro appare molto incerto. Michael, dopo aver fatto visita a Pam, l'ex-moglie di Mahone, riesce a ricostruire la storia relativa alla scomparsa di Oscar Shales e intuisce che l'agente lo ha ucciso e sotterrato nel suo giardino all'insaputa di tutti. Lo chiama quindi al telefono e gli propone un accordo

Agli uffici dell'FBI arriva la notizia della cattura di Lincoln e suo figlio. Gli stessi agenti federali e Paul Kellerman tentano di mettersi in contatto con Mahone che però ha il telefono staccato. L'uomo nel frattempo è arrivato a Gila con l'intenzione di uccidere Michael. L'automobile della polizia con Lincoln e LJ viene speronata da un misterioso furgoncino nero. Poco dopo vi escono degli uomini che dicono di essere dalla loro parte e di lavorare per il padre. Sara ha preso una stanza nell'hotel indicatole da Michael negli origami. Le arriva un fax con il posto dove avverrà l'incontro. All'ora stabilita arriva Michael

Per evitare che venga preso dalla polizia, T-Bag si stacca nuovamente la mano sinistra. Michael si reca presso un negozio per acquistare delle fiale di olio per canne da pesca e un GPS. Non avendo i soldi necessari per comprare quest'ultima lo ruba spintonando l'anziano proprietario. Immediatamente ha una crisi di coscienza

Michael rivela di aver già visto il padre Aldo quando, bambino, era stato dato in affidamento presso un'altra famiglia e lo aveva visto uccidere l'uomo che lo maltrattava. Sara viene lasciata sola da Kellerman ad affogare nella vasca

A causa dell'arrivo della polizia di confine Mahone non può portare a termine la sua missione uccidendo Michael e Lincoln. Sucre e il pilota del piccolo aereo che lo ha portato in Messico sono costretti ad atterrare con un paracadute per evitare di essere colpiti dai caccia americani. Al Fox River, intanto, si è insediato il nuovo direttore Ed Pavelka che attende il ritorno nel carcere dei due fratelli. Mahone cerca di rimanere solo con i due prigionieri nel viaggio verso Chicago ma deve arrendersi alla burocrazia. Bill Kim però gli ordina di compiere immediatamente l'ordine impartito pena il coinvolgimento della sua famiglia. T-Bag, dopo essersi "procurato" una protesi da un veterano di guerra, seduce Denise, un'impiegata dell'ufficio postale per avere il nuovo indirizzo di Susan Hollander e, una volta riconosciuto come uno degli "Otto del Fox River", la uccide. Bellick subisce il processo per l'omicidio di primo grado di Geary e il suo avvocato lo convince a patteggiare accettando una condanna pari a 25 anni da scontare nel suo ex-carcere. Una volta giunto a Fox River, tuttavia si rende conto che la vita lì dentro non sarà affatto facile come immaginava ed è costretto a condividere la cella con Avocado. Sara tenta di mettersi in contatto con Michael lasciando un messaggio nella segreteria. Kellerman si mette in contatto con Mr. Kim e gli dice di avere un complice negli uomini assegnati al trasferimento di Scofield e Burrows. Kim, dopo aver ricevuto ordini da un misterioso uomo anziano che si esprime semplicemente scrivendo su un blocchetto di fogli, telefona poi a Mahone aggiornandolo sulle novità ed ordinandogli di uccidere, oltre a Michael e Lincoln, lo stesso Kellerman. Sara ascolta dal notiziario della cattura di Michael e decide di tagliarsi i capelli per modificare il suo aspetto fisico e far perdere le sue tracce. T-Bag si reca presso la nuova abitazione di Susan e si presenta alla donna, sconvolta. Michael e Lincoln vengono fatti salire su una camionetta ed inizia così il loro trasferimento verso Chicago. Giunti a Albuquerque, scatta il piano ideato da Kellerman

Kellerman, Michael e Lincoln fuggono dal tunnel mentre le forze dell'ordine tentano di catturarli e Mahone giace ferito privo di sensi sulle scale. Michael chiede chi sia e Kellerman gli spiega che in passato ha lavorato per il Presidente; Lincoln ricorda che l'agente dei Servizi Segreti ha tentato di ucciderlo e, dopo aver portato fuori strada l'automobile, gli punta contro la pistola. Kellerman però gli dice che è l'unica persona che può aiutarli perché sa dove si trova Terrence Steadman. Al Fox River intanto Bellick deve affrontare i soprusi degli altri carcerati, in particolare di un detenuto che pretende il suo dessert. T-Bag tenta di avvicinarsi a Susan ma la donna è terrorizzata e tenta di lasciar fuori i suoi figli; questi però, all'oscuro della reale identità dell'uomo, si mostrano entusiasti nel rivederlo. Kellerman affitta un piccolo aereo e porta con sé i due fratelli nel Montana, a Blackfoot, dove si trova Steadman. C-Note continua la sua fuga assieme alla piccola Dede

Notiziario della Fox

Alla stazione di Evansville, in Indiana, Michael e Lincoln aspettano Sara mentre Kellerman riceve una nuova telefonata da parte della Reynolds. Michael viene a sapere da Sara delle torture a cui è stata sottoposta dall'ex-agente dei servizi segreti e sta per strangolarlo ma l'uomo lo convince a desistere perché è l'unico in grado di aiutarli. Dice di sapere a cosa appartiene la chiave che Sara ha con sé

Michael e Sara tentano di recuperare il contenuto della cassetta portasigari all'interno del club per fumatori ma sono costretti a fuggire per non essere catturati dalla polizia. Mahone riceve una telefonata da Cameron in cui viene avvisato riguardo agli ultimi spostamenti di C-Note. Dede, la figlioletta del fuggitivo, soffre infatti di una malattia ai reni e Mahone intuisce che entro breve tempo la bambina avrà bisogno di cure mediche. Michael scopre che tra i membri del club del governatore risulta iscritto anche l'ex-direttore del Fox River Henry Pope ed assieme a Sara si reca a fargli visita a casa. Pope ovviamente non sembra intenzionato ad aiutarli ma Michael riesce a convincerlo in cambio di qualcosa. T-Bag continua a tenere in ostaggio la famiglia di Susan Hollander e li porta nella sua vecchia casa in Alabama. Qui, attraverso dei flashback, si scopre il passato del giovane Theodore costretto a subire le attenzioni morbose del padre. L'automobile di Sucre si ferma lungo la strada per Ixtapa ma riesce a farsi dare un passaggio da un uomo che scopre poi essere una guardia della sicurezza dell'aeroporto della città messicana. Kim viene a sapere che Sara si trova a Chicago e che si è recata presso il club "Corona de Oro" e fa preparare immediatamente un jet per recarsi lui stesso sul posto. Pope entra nel club e, dopo aver aperto la cassetta portasigari di Tancredi, ne prende il contenuto

Bellick si reca nell'ufficio di Mahone per chiedergli il compenso per la cattura di Haywire ma l'uomo gli impone di andare alla ricerca anche di Sucre. Dopo aver ascoltato il nastro, Michael, Lincoln e Sara discutono sul da farsi

C-Note viene soccorso dalle guardie del carcere e portato immediatamente in infermeria. A Chicago, Michael, Lincoln e Sara decidono di separarsi e di darsi appuntamento in un altro posto più tardi. Mentre Sara sta per lasciare la camera viene fermata da Mahone. Il federale comincia a interrogarla ma la dottoressa si rifiuta di collaborare. Kellerman, non riuscendo ad avere nel mirino o desistendo di proposito, accantona l'intento di uccidere la Reynolds. C-Note, una volta ripresosi, cerca di mettersi in contatto con Mahone ma al telefono risponde l'agente Wheeler che rimane sorpreso dalle parole dell'uomo e intuisce che il federale ha minacciato l'uomo. Lincoln si incontra presso un magazzino con un suo vecchio amico, Derek, che promette di aiutarlo. Michael invece ha raggiunto il corteo tenuto dalla Presidente Raynolds e si fa prendere dalle sue guardie del corpo mentre stringe la mano alla donna e le lascia un biglietto riguardante il messaggio audio. Viene quindi interrogato da Bill Kim che inizia a picchiarlo per farlo parlare. Sucre e Maricruz stanno finalmente vivendo la loro storia d'amore quando vedono alla televisione il filmato che mostra un uomo rubare un bagaglio all'aeroporto e fuggire di corsa; Sucre riconosce T-Bag e pensa di poterlo raggiungere per recuperare i soldi. Mahone continua a chiedere a Sara dove ha appuntamento con Michael e Lincoln ma comincia a mostrare segni di nervosimo, dovuto alla sua dipendenza dal Vatran. Poco prima che Kim uccida Michael che si è rifiutato di rispondere alle sue domande, sopraggiunge la Reynolds che pretende di parlare da sola con il ragazzo. Michael, che le aveva passato un foglio con scritto "abbiamo il nastro", minaccia di divulgare il contenuto della registrazione che rivela la natura incestuosa del rapporto della donna col fratello. Non appena rientra in casa, Sucre si rende conto che la zia e Maricruz sono scomparse e viene catturato da Bellick che gli confida che le donne sono semplicemente andate a raccogliere dei frutti; L'ex guardia carceraria vuole portare il fuggitivo negli Stati Uniti per intascare i soldi della taglia. Il ragazzo però gli dice che in città si trova anche T-Bag con i 5 milioni di dollari. L'agente Wheeler incontra C-Note e gli chiede di dirgli tutto ciò che ha fatto e detto Mahone, registrando una prova audio, e promette di aiutarlo se collaborerà. La Reynolds, dopo un lungo dibattito con Michael, accetta di concedere la grazia a lui e Lincoln e fa rilasciare il ragazzo. Michael quindi raggiunge il fratello e i due attendono di vedere alla televisione il discorso della Presidente. Sara riesce a fuggire da Mahone ma in realtà era un piano dell'agente federale per farla seguire dall'agente Lang. Kim, venuto a conoscenza delle intenzioni della Reynolds, si incontra con l'uomo misterioso muto che gli mostra una cartellina denominata "SONA". La Reynolds tiene finalmente il suo discorso ma, minacciata da Kim di rivelare le stesse informazioni di Michael, anziché concedere il perdono presidenziale ai due fratelli, annuncia le sue dimissioni a causa di un, inesistente, cancro che le è stato diagnosticato. Michael, pietrificato, comunica a Lincoln che l'unica cosa da fare è sparire per sempre.

T-Bag riesce a farsi consegnare la borsa con la refurtiva con uno stratagemma, ma viene scoperto da Bellick e Sucre; Questi lo insegue ma non riesce a prenderlo. Intanto, Micheal e Lincoln si apprestano a salire sulla nave che li porterà in America Centrale. Sara sta guidando verso il porto per raggiungerli ma si accorge di essere inseguita; Così, quando Michael la chiama, per proteggerlo, lei mente dicendogli di essere già a bordo e di cercarla. Catturata da Mahone e gli altri, Sara non riferisce dove sono Lincoln e Michael permettendo ai due di partire. Quando Michael, non vedendo Sara sulla nave, intuisce cosa sta succedendo cerca di scendere per aiutare la ragazza ma suo fratello lo ferma per evitare che prendano anche lui. Sucre nel frattempo cerca in tutti i modi di liberarsi di Bellick. Gli ruba la pistola ma l'ex guardia gli riferisce di aver rapito Maricruz e che lui è l'unico a sapere dove si trova la ragazza e se gli succedesse qualcosa la ragazza morirebbe. Una settimana dopo, Mahone scopre nuovi indizi riguardo ai tatuaggi di Michael che gli potrebbero permettere di capire dove si trova. I nuovi indizi sono dei caratteri greci apposti nella sequenza in cui doveva svolgersi il piano di fuga da Fox River. L'ultimo carattere dell'alfabeto greco, Omega, è stato collegato da Michael ad una immagine di Cristo dentro una rosa con i numero 6-1-7 sul gambo. Mahone considera quei numeri come una data

Mahone chiama la moglie Pam e le chiede se per loro esiste ancora una possibilità; L'uomo è arrivato a Panama ed è deciso a chiudere la faccenda Scofield e poi dedicarsi alla famiglia. Michael, dopo aver letto il messaggio sul forum del goldfinch.net, si reca a Città di Panama nei pressi dell'albergo dove soggiorna T-Bag. Come aveva previsto l'uomo è guardato a vista da un paio di uomini e per confermare questa ipotesi si fa aiutare da un ragazzino del luogo. Subito dopo si incontra casualmente con Bellick e Sucre; Quest'ultimo gli riferisce che in realtà non ha mai lasciato dei messaggi sul forum e che devono assolutamente arrivare ai 5 milioni in possesso di T-Bag altrimenti l'ex-guardia del Fox River non gli dirà mai dove ha rinchiuso Maricruz. Michael accetta di aiutarlo. A Chicago nel frattempo si sta svolgendo il processo contro Sara, accusata di favoreggiamento. Kellerman, dopo aver lucidato le sue medaglie, il suo anello e le sue armi e aver indossato la sua uniforme, lascia una lettera alla sorella e si punta la pistola alla tempia premendo il grilletto. A Città di Panama prende inizio il piano di Michael

Mahone e Michael sono ancora al telefono. Mahone riferisce a Michael che per riavere suo fratello deve consegnargli il denaro e la sua barca. Il ragazzo cede, ma un ragazzino, Chaco, che lo aveva avvicinato per vendergli della droga potrebbe essergli utile per il piano che ha in mente. Intanto a Chicago la situazione di Sara sembra migliorare, grazie all'intervento dell'ex Agente Kellerman. Questi infatti ha deciso di raccontare in tribunale tutta la cospirazione riguardo al caso Steadman/Burrows ed alla Compagnia. In questo modo Sara viene prosciolta da ogni accusa, ma è Kellerman ora ad essere arrestato. La testimonianza di Kellerman ha permesso anche di far cadere tutte le accuse contro Lincoln. E la principale preoccupazione di Sara ora è di avvertire Michael, così da non dover continuare ad attuare il suo piano. Durante il trasferimento in un penitenziario, il furgone su cui si trova Kellerman viene bloccato da due uomini incappucciati che sparano all'interno del furgone. Intanto Sucre, nonostante la gravità della sua ferita, decide di lasciare l'ospedale per ritrovare Bellick e farsi dire dove si trova Maricruz. L'uomo incrocia l'ex agente proprio mentre viene trasferito dalla caserma di polizia; Questi supplica di farlo uscire per rivelare la posizione esatta della compagna ma Sucre crolla a terra in mezzo alla strada esanime prima di raggiungere il veicolo. Sara, non riuscendo contattare né Lincoln né Michael, decide di recarsi a Panama di persona. Michael nel frattempo contatta alcuni trafficanti di droga amici di Chaco. Mahone ha informato Kim di avere in custodia i fratelli ricercati e l'uomo si mette subito in viaggio per raggiungerlo; L'agente rivela a Michael e Lincoln il suo piano di uccidere Kim e far ricadere la colpa su di loro. Ma Kim non arriva solo da Mahone e questi non riesce a raggiungere il suo scopo. Nasce quindi una sparatoria che permette ai due fratelli di fuggire con i soldi che Michael aveva precedentemente nascosto. Finalmente sono liberi e scappano nel bosco dove reincontrano Chaco, che nel frattempo aveva recuperato un'altra barca. Quando arrivano alla barca ad attenderli trovano, sorprendentemente, Sara che porta la bella notizia della tanto agognata libertà di Lincoln, grazie alla testimonianza di Kellerman, e degli sviluppi sul futuro proscioglimento dalle accuse di Michael. Mahone, fuggito con la barca di Michael, viene fermato ed arrestato dalla polizia locale dopo aver trovato della droga, nascostaci da Michael, nella barca. T-Bag accordatosi in precedenza con un uomo riguardo all'aiuto per la cattura dei fratelli Burrows, scopre che l'accordo fatto è saltato e si ritrova di nuovo in prigione senza possibilità di uscire. L'Agente Kim cerca di portare a termine il suo lavoro ed insegue Michael e Lincoln per ucciderli. Sara però fa fuoco sull'uomo, che nel frattempo aveva gettato la borsa con i soldi nel fiume, ed i tre sono costretti a fuggire nella foresta vicina a causa dell'arrivo delle forze dell'ordine. Mentre Lincoln riesce ad eludere gli agenti, Michael e Sara, rifugiatisi in una casa abbandonata, si sentono braccati. Michael allora si fa consegnare la pistola da Sara, assicurandole che, dicendo la verità agli agenti, tutto andrà per il meglio. Così, dopo essersi finalmente dichiarati apertamente il loro amore, escono fuori. Mahone, dalla stazione di polizia, chiama la moglie Pam, con la quale si era ripromesso di ricominciare una nuova vita, e le chiede di dimenticarsi per sempre di lui. Usciti dalla capanna, Michael inganna Sara, le punta una pistola alla tempia e finge di minacciare di ucciderla, accusandosi dell'assassinio di Kim. La polizia quindi arresta Michael con l'accusa di omicidio, mentre Sara lo implora di dire la verità. Michael viene trasportato nel "Carcere Federale di Sona", dove, all'ingresso, reincontra Mahone. Le guardie fanno entrare nel carcere Michael da solo. L'anziano uomo muto discute con un agente di come volessero Michael rinchiuso in quel carcere e di come pretendano una sua evasione. All'interno del carcere, Michael capisce che si tratta di un posto totalmente diverso dal penitenziario di Fox River, dove non sono presenti guardie ed i detenuti sono liberi di agire come credono. Disteso a terra, tremante e malconcio, Michael riconosce Bellick ma non ha la forza di proferire parola.

Una donna si trucca coprendo un grosso graffio sulla guancia sinistra. Nel carcere di Sona, Michael assiste a un combattimento tra due uomini che termina con la morte di uno dei due. Lincoln viene a sapere che Sona è il peggior carcere del Paese in cui sono rinchiusi tutti coloro che le altre prigioni si sono rifiutate di prendere e che, in seguito a una rivolta, è privo anche di personale di sorveglianza interno e la unica supervisione è limitata ad un perimetro oltre le mura del carcere. Al consolato gli viene però assicurato che l'indomani il fratello sarà trasferito in un'altra struttura. Bellick, in condizioni spaventose, chiede dell'acqua ma viene maltrattato e deriso dagli altri detenuti; Un uomo però, da poco in quel carcere, tenta di aiutarlo. Mahone comincia a subire gli effetti provocati dalla sua tossicodipendenza e ferma Michael dicendogli che dovrà testimoniare in suo favore aggiungendo inoltre che era all'oscuro dei piani della Compagnia e che ha fatto soltanto ciò che gli era stato ordinato. Michael gli risponde che gli ha ucciso il padre e che quindi non ha nessuna intenzione di allearsi con lui. All'esterno della prigione una giovane donna chiede che il corpo del marito venga portato fuori. Lincoln si incontra con Michael che gli chiede notizie di Sara

Michael chiede a McGrady, un giovane detenuto del carcere con cui ha fatto amicizia, notizie circa James Whistler

Sucre si reca da Lincoln in cerca di denaro, ma si rifiuta di aiutarlo a cercare Sara e LJ. Intanto, Michael capisce che Lechero non è interessato ad una tregua. Lincoln quindi fa visita a Michael e gli mostra una foto con Sara che indica un punto preciso sul quotidiano che ha in mano

Lincoln, scioccato, trova la testa decapitata di Sara nel pacco lasciatogli da Susan; In visita al fratello, nasconde al fratello la verità temendo di poter perdere LJ. Michael gli dice di mettersi in contatto col becchino della prigione perché potranno avere un vantaggio dalla sua collaborazione. Lincoln si incontra quindi con Susan la quale gli dice che sono come dei soldati in guerra e che, se non faranno ulteriori errori, la vita di LJ sarà salva; la donna inoltre gli chiede la guida sugli uccelli che Lincoln aveva sottratto alla ragazza di Whistler. Michael chiede in prestito a McGrady la catenina con una croce che indossa. Poco dopo nel carcere viene a mancare la corrente elettrica. Mahone inizia ad avere delle allucinazioni con protagonista Haywire; viene quindi avvicinato da Michael il quale si mostra ora disponibile a fargli prendere parte al piano

Michael rifiuta la proposta di Lincoln di preparare un mezzo di trasporto per l'indomani pomeriggio poiché ha deciso di evadere in pieno giorno

Michael continua ad elaborare il piano di fuga da Sona, chiarendo a Whistler e Mahone che si fuggirà di pomeriggio. Per fare ciò, devono riuscire a distrarre le due guardie di vedetta, oltretutto devono passare dalla cella che per prima dà verso la terra di nessuno, niente di meno che la cella di Sammy e dei suoi alleati. Lj viene informato da Susan riguardo alle torture subite dalla donna mentre era nell'esercito e di non provare a fare gesta eroiche. Mahone intanto viene raggiunto a Panama dall'agente Lang, che gli dice di aver pattuito un trasferimento in un carcere americano di minima sicurezza, per una pena di 8 anni, in cambio di una confessione contro il governo nella cospirazione Burrows. Mahone rifiuta e se né va, sicuro di evadere tra poche ore. Tygge, dopo aver riferito a Michael di aver visto Whistler non con un ambasciatore ma in un hotel a Nizza chiamato Ambasciador come dipendente, viene ucciso. Proprio Whistler è colui che viene accusato dell'omicidio, mandando così momentaneamente all'aria l'evasione. Lechero, ovvero Norman, rivela al neo incolpato la storia per cui è iniziata la sua carriera criminale e, essendo colpa di persone benestanti, non gli interessano gli amici di Whistler fuori dalla prigione. Lincoln, Sophia e Sucre procedono con il piano

Michael dopo aver sfidato Whistler gli spiega che è stato solo un trucco per distrarre i carcerati ed avere 15 minuti di tempo per poter fuggire. Tentano la fuga come stabilito dato che la guardia Hurtado ha bevuto il caffè drogato ed è svenuto, ma a causa di una nuvola Michael si accorge di non essere più protetto dal bagliore che li copriva dallo sguardo vigile dell'altra guardia. Tornano in cella e vengono costretti da Sammy a scendere in cortile ad affrontarsi. Nel frattempo Lincoln è preoccupato che al momento dello scambio Whistler tenti la fuga, Sucre si offre di andare al posto di scambio e spiare il furgone dei rapitori di LJ. Qui Susan spiega a LJ che molto probabilmente verranno uccisi tutti quando lei avrà Whistler. Mahone viene portato in un albergo per sostenere l'interrogatorio con la polizia panamense e poter essere trasferito negli USA. Bellick sembra colpito dalla notizia della morte di Sara e continua a dichiarare il suo sconforto a Michael che lo evita. Michael e Whistler si affrontano colpendosi a vicenda, ma hanno la speranza che Lechero fermi il combattimento visto che Michael ha dichiarato di aver già sistemato le cose con Whistler. Lechero non sente spiegazioni e vuole uno dei due morto. Le guardie scoprono Hurtado svenuto e notano la corda di fuga calata da una cella di Sona. Irrompono così in prigione e fermano lo scontro tra Michael e Whistler quasi giunto a conclusione, con Whistler ad un passo dall'uccidere Michael con un sasso.Mahone è in albergo ripulito e lavato ma in piena crisi di astinenza. Lang e Sullins, i suoi ex colleghi dell'FBI scoprono il suo problema con la droga e gli dicono che l'interrogatorio avverrà il giorno seguente di mattina. Mahone sembra non essere in grado di sopportare l'attesa a causa del suo bisogno di droga. Il colonnello Escamilla e i suoi soldati accusano Lechero di aver perso il controllo della prigione e uccidono Papo. T-Bag spera di poter diventare il rimpiazzo di Lechero visto che quest'ultimo viene pubblicamente privato dei suoi poteri dal colonnello Escamilla, che rivela inoltre tutte le agevolazioni che Lechero ha avuto a discapito dei detenuti, creando malcontento tra gli stessi. Lechero e Sammy ipotizzano che il tentativo di fuga sia opera di Michael e lo vanno a prendere in cella per interrogarlo e ucciderlo. Pike dice a Susan che la fuga è fallita, i rapitori decidono quindi di andarsene dal posto di scambio, ma Sucre li ferma causando un incidente tra la sua macchina e il furgone. Interviene in quel momento Lincoln, che ha abbandonato Sofia in quanto è stato minacciato dalla stessa con una pistola, uccidendo un rapitoei e prendendo in ostaggio Susan. Ma è tutto inutile visto che un altro rapitore ha in ostaggio LJ e lo minaccia di morte. Lincoln, convinto da Susan che loro sono preparati a morire a causa del loro lavoro, è costretto a lasciarli fuggire, ma riesce ad ottenere un'altra possibilità per liberare Whistler e riavere suo figlio; Una volta partito il furgone della donna nota però a terra tre sacche per cadaveri. Lechero invece di uccidere Michael gli confessa di voler fuggire con lui e gli salva la vita in cambio di un posto nel prossimo tentativo di fuga. Nel frattempo Whistler ha un incontro in prigione con Susan dove le comunica di poter concedere ai fratelli ancora quattro giorni per evadere; I due discutono anche della tempistica per sistemare una qualche faccenda una volta usciti mentre Michael segue di nascosto il dialogo dalla sua cella.

Lincoln dice a Michael che hanno a disposizione altri giorni per evadere e che al punto di scambio ha visto tre sacche per cadaveri, evidentemente destinate a loro due e LJ. Michael non riesce però a perdonare il fratello per avergli mentito riguardo a Sara. Susan, ovvero Gretchen, riceve la visita del generale, l'anziano che le ordina di fare un'irruzione a Sona e di distruggere ogni cosa, il piano "Fuoco e fiamme"; Poco dopo la donna lo riferisce a Whistler al quale aggiunge inoltre di uccidere Scofield. Sofia riceve la telefonata del proprietario di un appartamento affittato a un certo James Whistler; la donna si reca poi nel posto e qui nota dei documenti sminuzzati ed un passaporto dove il suo compagno risulta chiamarsi Gary Miller. Arriva però immediatamente Susan che intima alla donna di starne fuori. Mahone racconta all'agente Lang di quando ha iniziato a drogarsi a causa di Shales e la supplica di procurargli alcune pasticche in modo che possa presentarsi all'udienza in buone condizioni. Whistler sta per pugnalare Michael quando arriva Lechero con il quale i due avevano un appuntamento. Il piano del boss prevede infatti di scavare il tunnel che collegava l'ex-blocco B della prigione al blocco A. Whistler, poiché si avvicina l'ora dell'irruzione, comincia però a mostrarsi molto nervoso. Lincoln e Sucre, intanto, prendono in affitto una casa nel bosco e registrano il suono di alcuni colpi di pistola. Michael, visto il rifiuto di Lechero di fargli usare il telefono, chiede a McGrady di far recapitare tramite il padre un messaggio per Lincoln. Whistler dice a Sofia di stare lontana da Lincoln; la donna gli rivela quindi di essere a conoscenza dell'appartamento ma l'uomo nega assolutamente. Lincoln riceve il messaggio di Mike che recita "non tornare a casa per cena" che nel loro linguaggio adolescenziale significava di guardarsi le spalle; Sofia, intanto, lo raggiunge e gli racconta sia del passaporto di James sia della raccomandazione che il compagno le ha fatto; Poco dopo, come prevedeva il fratello, vengono presi di mira da alcuni uomini di Susan, ma Lincoln riesce a disarmarli e ad uccidere uno di loro che aveva preso in ostaggio la ragazza. L'agente Lang non fa in tempo a consegnare le pasticche a Mahone per l'udienza e l'uomo comincia a comportarsi di fronte i giudici ovviamente in maniera strana. Lincoln telefona a Michael sul cellulare di Lechero ma a rispondere è Sammy; Lechero, dopo aver redarguito Sammy sull'utilizzo del cellulare, fa lo stesso con Michael prima di allungargli il telefono. Mentre Michael continua a nutrire dei dubbi riguardo a Whistler, la telefonata di Lincoln sulla scampata esecuzione gli fa intuire quanto ormai non siano più necessari alla Compagnia e che la stessa è intenzionata ad estrarre Whistler da sola. Dopo pochi istanti un paio di elicotteri arrivano a Sona sparando alle guardie; Whistler raggiunge il tetto ed aspetta una fune per l'evasione ma Michael lo raggiunge e, dopo una colluttazione, i due si aggrappano alla fune. Il ritardo procurato dall'intervento di Michael dà la possibilità alle guardie di schierarsi costringendo così gli elicotteri ad annullare la missione e lasciare quindi Whistler a Sona. Susan sa che questo fallimento non sarà perdonato come il primo. Lang si scusa con Mahone per non essere arrivata in tempo e gli comunica di doverlo riportare a Sona. Subito dopo la fuga degli elicotteri i carcerati vengono radunati in cortile e fa il suo ingresso in prigione il generale Zavala che prende immediatamente di mira Michael al quale dice che dovrà presto dire addio a Sona e lo scorta all'esterno.

Il generale Zavala conduce Michael nel suo ufficio per interrogarlo ma il ragazzo nega qualsiasi coinvolgimento con le recenti tentate evasioni. Lo porta quindi in una gabbia ricoperta di plastica all'esterno in modo da costringerlo a cooperare. Lincoln viene portato via da Susan che, visti gli ultimi sviluppi gli fa vedere per pochi momenti il figlio LJ per farlo considerare ancora parte del piano. Mahone torna a Sona e l'agente Lang, prima di lasciarlo, gli regala un portafortuna che apparteneva al padre dimostrandogli il suo amore. Bellick si rifiuta di pulire il vomito di un altro detenuto e per questo Cristobel gli lancia la zampa di gallina. Sucre è costretto a portare dentro la prigione un altro pacchetto. Mentre Michael continua a sopportare il caldo asfissiante della gabbia in cui è stato rinchiuso, Whistler e Lechero continuano a lavorare per la fuga. T-Bag, intanto, ha intuito qualcosa e chiede all'australiano di prendere parte all'affare; in cambio farà modo che esca di scena Sammy che potrebbe risultare di ostacolo. Sucre, dopo aver litigato con Lincoln, viene contattato da Susan che gli offre dei soldi in cambio di informazioni su Lincoln; In realtà i due si erano messi d'accordo per avvicinarsi alla donna. Michael viene convinto dal generale Zavala a dirgli la verità

Nel piano di evasione prende parte anche T-Bag. Sammy prende il posto di Lechero nella gestione del carcere minacciandolo con la pistole e come prima cosa decide di offrire una cassa di rum a chi gli porterà Michael Scofield. T-Bag invita Bellick ad evadere con lui e con gli altri a patto che affronti Sammy e lo elimini. Susan dà a Sucre un assegno circolare da 25000 dollari per le informazioni ricevute. Michael mette alla prova Whistler utilizzando gli appunti contenuti nel suo libro sugli uccelli. Lincoln, con l'aiuto di Sofia, si reca da un uomo di nome Oswerto per procurarsi un ordigno esplosivo. L'incontro tra Bellick e Sammy ha inizio e vede quest'ultimo vicino alla vittoria quando viene avvertito da uno dei suoi scagnozzi che Scofield si trova nei sotterranei. Arrivati sul posto riescono a bloccare Whistler e minacciano di ucciderlo se Scofield non dovesse uscire dalla stanza chiusa elettronicamente con una combinazione numerica. Sucre sale nell'auto di Susan e di nascosto posiziona l'ordigno esplosivo ricevuto da Lincoln sotto il sedile; Susan però gli dice che ha capito l'intenzione di Lincoln e Sucre di raggirarla e gli riferisce che l'assegno che gli ha dato è indirizzato a Maricruz Delgado, minacciandolo che la, senon dovesse collaborare, la donna potrebbe rischiare la vita. Mentre scende dalla macchina non riesce ad afferrare l'ordigno che così resta nell'auto di Susan. Michael decide di aprire la porta del sotterraneo e Sammy si accorge del buco creato nel soffitto; Michael gli rivela il piano di fuga e l'uomo decide di infilarsi nel buco per dare un'cchiata proprio nel momento in cui i puntelli cedono travolgendolo. Poi Mahone e Lechero fanno fuori gli scagnozzi di Sammy che vengono gettati nel cortile della prigione dal vecchio capo, facendo capire che ancora comanda lui. Anche Bellick fa ora parte del gruppo dei fuggitivi. McGrady chiede a Michael di portarlo con sé fuori dal carcere in cambio di un po' di soldi ma questi rifiuta categoricamente. Sofia, dopo aver ricevuto da Lincoln un pegno raffigurante la Tour Eiffel, località in cui la donna vorrebbe recarsi, decide di chiudere la sua storia con Whistler e getta i vestiti contenuti nel loro armadio; In un sottofondo di un borsone da pesca trova però un valigetta a combinazione. Lincoln dice a Michael che Sofia ha trovato un passaporto di Whistler dove risulta chiamarsi Gary Miller e che quindi non è un pescatore ma un impostore.

Michael e gli altri continuano a scavare il tunnel, ma quando comincia a piovere capiscono che dovranno uscire quella notte stessa a causa della conca che si è formata. Per riuscire nell'evasione, dovranno staccare la corrente, ma purtroppo c'è un generatore di emergenza che si attiva quando quello principale si blocca. Grazie all'aiuto di Sucre, Michael riesce a scoprire il lasso di tempo tra lo spegnimento e l'accensione dei due generatori

Lechero è il primo ad uscire, seguito da T-Bag e da Bellick; Michael non esce e viene esortato dai fuggitivi ancora nel tunnel a cui il ragazzo rassicura di non preoccuparsi. Improvvisamente, e molto prima dei 30 secondi, il generatore di emergenza si attiva e la luce torna facendosi sì che i tre malcapitati fuori dal buco vengano scoperti ancora nel bel pieno della "Terra di Nessuno". Le guardie sparano a Lechero che rimane ferito ad una spalla. Il piano di Michael era appunto questo, crearsi un diversivo e approfittare dello scompiglio. I tre catturati vengono obbligati a confessare all'interno delle mura di Sona, Bellick indica la via utilizzata da loro tre, ed elenca anche i prigionieri rimasti al loro interno ma ormai è troppo tardi, i militari trovano il tunnel vuoto e senza traccia degli evasi. Scofield, Mahone, Whistler e McGrady fuggono appena in tempo da Sona passando sotto i camion delle guardie e strisciando via dal buco nelle reti corrose tempo prima dall'acido spruzzato da Sucre. Lincoln si dà da fare per organizzare il trasporto. Le guardie scoprono il buco ma ormai i fuggitivi hanno diversi minuti di vantaggio. Si fa mattina. I quattro scappano attraverso la giungla circostante Sona in direzione della spiaggia dove incontrano Lincoln, rallentati da Whistler che cadendo si storge la caviglia. A questo punto i fratelli dissotterrano la scatola che Lincoln, insieme a Sofia, aveva sepolto in riva al mare qualche giorno prima contenente dei respiratori da sub. Il piano è arrivare in apnea fino ad una distanza di sicurezza e farsi raggiungere da Sucre sulla barca a largo della costa. McGrady non sa nuotare e deve farsi aiutare da Michael ma il problema principale è che Whistler ha perso il libro contenente le coordinate nella "Terra di nessuno". I cinque si immergono e le guardie, convinte di cercare una barca, non riescono ad avvistarli neanche al largo attraverso i binocoli. Il depistaggio però fallisce quando i militari trovano le scarpe dei fuggitivi, tolte per facilitare il nuoto, e capiscono che essi sono da qualche parte, nell'oceano ed avvisano la guardia costiera. I fuggitivi arrivano ad una boa e vi si aggrappano in attesa di Sucre, che è ancora a Sona alle prese con guai peggiori, ma in secondo piano rispetto alla cattura degli evasi e quindi lasciato ammanettato nell'ufficio. Una barca si avvicina alla boa ma, mentre i cinque temono il peggio, al timone c'è il padre di McGrady, che, arrivato al porto e vedendo ancora la barca ormeggiata ha fortunatamente navigato nella giusta direzione, carica tutti e li porta in salvo. Arrivati a terra McGrady e il padre si separano dagli altri, ed avviandosi verso il confine colombiano incontrano un posto di blocco della polizia. Michael, Lincoln, Mahone e Whistler si avviano invece in un luogo sicuro ma vengono raggiunti dagli agenti della Compagnia grazie ad un localizzatore inserito da Susan nel cronometro lasciato a Whistler durante l'ultima visita a Sona; Durante l'inseguimento i quattro raggiungono la baita nel bosco affittata da Lincoln e Sucre e nasce una sparatoria. Sucre, approfittando dell'evasione, tenta inutilmente di farsi rilasciare dalla guardia per il suo reato minore. Susan raggiunge la baita e scopre che la sparatoria era una copertura, ideata utilizzando le registrazioni degli spari fatte in precedenza da Lincoln e Sucre, per fuggire dal retro del fabbricato e far perdere le loro tracce; La donna viene ora ricattata da Lincoln, in possesso di qualcosa di loro interesse. I fuggitivi si recano in un magazzino abbandonato per effettuare lo scambio con Susan. Berrick viene interrogato dalle guardie ma non riesce a rivelare nulla e così, dopo che l'ex guardia sviene, arriva il turno di T-Bag; L'uomo, prima di venire torturato, trova il libro perso da Whistler ed incastra Sucre, appena rilasciato dal nuovo generale grazie al suo reato banale, ed ora riconosciuto ed arrestato come uno degli "Otto di Fox River". Lincoln decide di vendicarsi di Mahone per aver sparato al padre quando lavorava per l'FBI; L'uomo punta la pistola contro Mahone ma nel frattempo Whistler, che non vuole essere consegnato a Susan, fugge rubando un'auto ad un passante, dando modo di dileguarsi anche all'ex agente dell'FBI. Susan si sta inoltre dirigendo verso la loro posizione convinta di trovare Whistler.

Dopo un inseguimento, i fratelli riescono a catturare James e combinare lo scambio in un museo locale, un posto pubblico e dotato di metal detector. Sucre intanto continua ad essere torturato ma non tradisce l'amico neanche davanti alle minacce di morte. T-Bag truffa Lechero facendogli credere di poter corrompere una guardia per farli evadere da Sona ma in realtà lo soffoca con un cuscino, con la promessa di Lechero di farlo in fretta. Prima di venire ucciso, Lechero accetta e si fa consegnare dei soldi dalla prostituta che lo visitava in carcere, ed a cui T-Bag si era affezionato, donandone una parte ai detenuti di Sona come dono per diventarne, indirettamente, il nuovo capo. Sucre, dopo aver ricevuto una telefonata da Michael a cui dice addio di fronte alle guardie, viene richiuso nel carcere di Sona. Il piano di Michael riesce ed I fratelli riabbracciano LJ mentre Sofia, venuta a conoscenza dell'inesistenza delle fantomatiche coordinate, abbandona Whistler aggregandosi a Lincoln; Per uscire dal museo senza venire uccisi, Michael fa scattare l'allarme nascondendo dei souvenir nella tasca di Whistler che, una volta perquisito, viene fermato dalle guardie. Susan, stanca delle perdite di tempo, ordina ai suoi uomini di eliminare le guardie, dando vita così ad una sparatoria in cui l'unica a rimanere ferita è Sofia. Michael è pronto ad eliminare Susan sparandole alle spalle ma viene anticipato da una guardia che, sparando al suo furgone, la fa fuggire assieme a Whistler. Mahone si rilassa in un bar proprio di fronte ad una banca. Luis, ovvero McGrady, grazie ad uno stratagemma del padre, riesce a riabbracciare la sua famiglia in Colombia, dove viene accolto con una grande festa. Sofia viene portata in ospedale dove viene medicata senza problemi e riferisce a Michael di una valigetta di Whistler nel suo appartamento; Michael vi si reca immediatamente trovando dei documenti di un certo Jason Lief, residente a Scottsdale Arizona. Lincoln tenta di dissuadere il fratello dal vendicarsi di Susan ma l'uomo ha già deciso ed i due si separano, con Michael diretto ad uccidere la donna e Lincoln dedito a curare Sofia. Bellick e Sucre sono distrutti dall'essere stati incarcerati a Sona e soprattutto il portoricano in quanto sa di non poter mai più rivedere la sua donna. Mahone viene raggiunto al bar da Whistler a cui si allea nel suo progetto con Susan, avvertendolo della sicura vendetta di Michael.

Tre settimane dopo la fuga da Sona, Michael va in cerca di Whistler e Gretchen/Susan per vendicarsi della morte di Sara. Whistler, per conto della Compagnia, deve recuperare una scheda, con l'aiuto di Gretchen e Mahone, che si finge un autista. Fingendo di volerla acquistare per 50 milioni $, Whistler riesce a recuperarla ed uccide coloro che l'avevano sottratta alla Compagnia. Michael, dopo aver elaborato un piano e lasciato le sue memorie, trova Whistler nell'intento di fare una copia della scheda all'insaputa di Gretchen. Quando la donna compare, Michael cerca di ucciderla, ma si ferma quando scopre che Sara è ancora viva. Alcuni giorni prima, il carcere di Sona ha preso fuoco e tra i detenuti che sono riusciti a fuggire vi sono T-Bag, Bellick e Sucre. Sucre e Bellick riescono a passare il confine e viaggiano insieme fino a casa, ma quando Fernando si reca all'ospedale per vedere sua figlia appena nata viene catturato dalla polizia assieme all'ex guardia carceraria. T-Bag, tramite un contatto panamense, assolda degli uomini per attraversare il confine ed andare in cerca di Michael per vendicarsi di lui, ma viene tradito e lasciato nel deserto assieme all'uomo che gli aveva organizzato il viaggio. Pur ferito, il suo pensiero è quello di non farsi scappare il libretto sugli uccelli di Whistler che, ne è certo, o lo condurrà da Michael o condurrà Michael a lui. Il generale della Compagnia scopre che la scheda non è quella originale ed, incolpando Gretchen, ordina che venga uccisa. Sarà un nuovo killer ad eseguire l'ordine

L'agente Donald Self conduce il gruppo nel loro quartier generale, non prima di aver fatto indossare a tutti delle cavigliere GPS. Qui è presente un altro detenuto, con cui ha gli stessi accordi, che prenderà parte all'operazione insieme alla squadra capitanata da Michael

Michael, dopo aver scoperto che per trovare Scylla ci vogliono in tutto ben 6 schede, si scaglia contro Don Self in un acceso dialogo, accusandolo di non aver detto tutta la verità sull'operazione. Il tempo stringe e lo stesso agente comunica a Scofield, che dovranno trovare il prossimo Custode entro la giornata, altrimenti torneranno tutti in prigione. Insieme agli altri membri del team, riesce a decriptare una mail ricevuta dal primo Custode, che contiene un messaggio in codice riguardante un appuntamento con un altro Custode di Scylla. Così, per trovare la fonte originale della mail, Michael e Roland si recano in un edificio pubblico dove vi è una server room che monitora ogni file che passa in internet, registrandolo poi tramite l'indirizzo IP. Grazie anche all'aiuto di Sara, che procura loro il pass per entrare nella server room, i due riescono nell'intento, ma quando Sara viene scoperta, per salvarla Michael fa scattare l'allarme antincendio in modo da far evacuare l'edificio e darle la possibilità di fuggire. Lo stesso Scofield, però, commette un errore

Michael e gli altri continuano la ricerca sulle schede di Scylla e, grazie al video dove venivano ripresi tutti e 6 i Custodi, riescono a risalire, tramite una targa, al loro secondo obbiettivo

Sara riesce a fuggire da Wyatt che la stava inseguendo, successivamente avverte Michael del pericolo. Mahone incontra Pam a cui chiede di identificare l'uomo che ha ucciso suo figlio, lo stesso Wyatt. Alex così inizia a cercarlo per vendicarsi. Gli altri si muovono per arrivare al terzo Custode, che risiede al Dipartimento del Tesoro, un edificio di massima sicurezza. Per irrompere, e copiare il contenuto della scheda, Don Self riesce a convincere un collega ad andare a pranzo con lui, in modo da liberare l'ufficio accanto a quello dove Scylla viene rinchiusa in una cassaforte a muro di ultima generazione. Don fa entrare Michael, Lincoln, Bellick e Sucre dai sotterranei e questi riescono, tramite un gioco di ascensori e condotti, ad arrivare al piano interessato. Grazie all'aiuto di Sucre e Bellick, che si fingono inservienti dell'edificio, bloccando la porta dell'ufficio incrimanto, Michael e Lincoln riescono a trapanare il retro della cassaforte dal muro opposto ed a copiare la scheda. T-Bag riesce casualmente a trovare dei messaggi nascosti, ma ancora non decodificati, nel libretto di Whistler, ma attira su di sé i sospetti di Trishanne, una segretaria della Gate. La donna, convinta di poterlo ricattare, mente a Sucre e Bellick che cercavano l'uomo nei palazzi circostanti al luogo dell'ultimo incontro al fine di recuperare il libretto. Durante la copia delle schede, Lincoln vede Michael sanguinare dal naso, ricordandogli che quello era un vecchio problema che aveva anche a 13 anni e di chiedere aiuto a Sara. Michael lo prega di mantenere il segreto con la donna. Questa intanto, fa delle ricerche sul Laos, vista la partenza del secondo Custode, Lisa, proprio verso questo paese, che sta affrontando una grandissima crisi economica. Don Self chiede aiuto ad un suo collega per rendere più visibile i volti da un fotogramma del video di Michael dei 6 Custodi. Gretchen, ancora sotto tortura, grazie all'aiuto di un chiodo uccide la guardia che la teneva prigioniera e scappa. Alex cerca Wyatt ma, anche se per poco, non riesce a trovarlo. T-Bag riceve una visita dall'uomo che aveva ucciso Xing, il contatto di Cole Pfeiffer per la compravendita di Scylla, che gli dà un ultimatum sulla ricezione di quanto richiesto, pena la morte. T-Bag deve ora capire quali fossero le intenzioni si Whistler. I resoconti degli esami di Don Self sul fotogramma arrivano riconoscendo ben 5 delle 6 persone. L'ultima, un fantasma di cui non si hanno notizie, viene identificata da Sara come il Generale

Per recuperare la copia della scheda dal quarto Custode, il gruppo si sposta all'ippodromo, dove proprio il Custode ha fatto una puntata su una corsa. Grazie a uno stratagemma, riescono a far entrare il Custode nell'ufficio del direttore, dove hanno precedentemente inserito il dispositivo per la copia dati. La scheda è copiata ma dopo che Mahone riesce a recuperarla, viene preso dai poliziotti per essere in una zona riservata e, nel tentativo di scappare, prende a pugni un poliziotto venendo così arrestato. Don Self prova a farlo liberare ma riesce solamente ad ottenere i suoi effetti personali, tra cui il dispositivo copia dati. Alex, anche per decisione del gruppo, viene lasciato nella cella di detenzione della polizia, in attesa di essere processato. Non essendo riuscito a violare il computer di Don Self, Wyatt incontra l'agente Self e lo intima a farsi gli affari suoi ed a non indagare sul Generale Krantz. Gretchen torna malconcia dalla sorella, all'oscuro del suo vero lavoro e, dopo essersi rimessa in forze ed aver recuperato armi e denaro, saluta la piccola Emily, sua figlia data in adozione alla sorella. Successivamente viene chiamata in obitorio ad identificare il corpo del marito. L'uomo non è altri che Whistler di cui recupera gli effetti personali, tra cui un telefonino ed un mazzo di chiavi. T-Bag continua a scoprire altre mappe nel libro degli uccelli e capisce che la stanza protagonista delle stesse è il ripostiglio del suo ufficio. Proprio qui però, il vice-direttore scopre delle truffe fatte a suo nome, ovvero del suo finto alter ego Cole Pfeiffer, e pretende delle spiegazioni. L'uomo non ci pensa due volte e fugge a gambe levate. Michael e gli altri, nel mentre, individuano il quinto Custode. Mahone gli telefona chiedendogli di trovare Wyatt e di ucciderlo per lui. Michael decide di aiutare Mahone a tutti i costi, considerandolo un membro importante per la squadra. Aspetta così la sua udienza in tribunale e, poco prima che Wyatt esegua il suo compito, riesce a sovraccaricare l'impianto elettrico, facendo spegnere le luci, dando modo a Mahone di fuggire ed a Sara di recuperare la scheda con le sue impronte digitali. Dopo averli rincorsi all'esterno, Wyatt non può far altro che mimare un colpo di pistola all'indirizzo dell'ex agente dell'FBI. Mahone, dopo aver ringraziato gli altri, telefona a Wyatt, con il numero recuperato dall'hotel in cui aveva soggiornato il killer e gli dice che quando lo troverà, lo ucciderà. Mahone butta il foglio in un cestino, che però viene recuperato dall'ambiguo Roland. T-Bag raccoglie le sue cose dall'appartamento di Cole Pfeiffer, ma un attimo prima di scappare, Gretchen lo stende calpestandogli la faccia con i suoi tacchi e minacciandolo con una pistola.

Il quinto Custode si dirige a Las Vegas. Lincoln, Sucre, Sara e Roland lo seguono, mentre Bellick, Mahone e Michael si devono occupare di T-Bag, che si è fatto avanti comandato da Gretchen, che per il momento si mantiene in disparte. T-Bag riesce a catturare Bellick e Michael, oltre a Trishanne, la segretaria della Gate, ma non Mahone, che riesce a fuggire. Don Self, intanto, indaga sul Generale Krantz e cerca di stare alla larga da Wyatt, incaricato di eliminarlo, traslocando da casa. Con un atto di coraggio, come suggeritogli da Mahone, l'agente si presenta dallo stesso Generale minacciandolo di far esplodere uno scandalo mediatico se per caso dovesse succedergli qualcosa. Il Generale, meravigliato dal suo carattere, gli offre un posto di lavoro alla Compagnia, che Don rifiuta. A Las Vegas, la quinta scheda viene copiata grazie a Sucre che riesce ad avvicinarsi al Custode, ferito in guerra alla zona inguinale ed ora impotente, che gli chiede di soddisfare sua moglie. Roland, che non ha perso il vizio del gioco, viene beccato nel casinò e gli viene confiscato il dispositivo copia dati. Lincoln rivela a Sara dei problemi di Michael riguardanti un'epistassi che può portare all'aneurisma, che causò la morte della loro madre all'età di 31 anni. Michael decifra le mappe contenute nel libro di Whistler, che scopre essere una piantina della Gate con il percorso necessario per raggiungere il luogo per la decodificazione di Scylla. Dopo che Gretchen si libera del fastidioso superiore di Cole Pfeiffer, T-Bag porta Michael al palazzo ed insieme scoprono una stanza sotterranea segreta. Qui, però, T-Bag viene bloccato da Mahone, avvertito da Michael, che lo rinchiude in una stanza senza possibilità di fuga. Michael afferma che il luogo dell'irruzione è alla Gate e che il locale incriminato è proprio vicino all'ufficio del Generale. Gretchen ha le parti mancanti della piantina e telefonando a Michael, scioccato, gli comunica che se vuole che lo aiuti deve liberare T-Bag e collaborare.

Per completare Scylla manca solo l'ultima scheda, quella del Generale Krantz. Dopo che il dispositivo di Roland è andato perduto, Lincoln pensa a un piano decisamente burrascoso, ovvero un agguato al Generale simulando un incidente d'auto contro la sua macchina, in modo da potergli rubare e copiare la scheda. Roland è oramai fuori dal gruppo e, per paura di tornare in prigione, chiama il killer Wyatt per dirgli dove si trovano Scofield e Burrows. Inoltre, spiffera il piano di Lincoln, così che il killer possa avvisare il Generale in tempo per salvarsi. Sara discute preoccupata con Michael riguardo al suo problema. Wyatt, arrivato sul posto proprio un paio di secondi prima dell'inizio del piano di Lincoln, spara diversi colpi e colpisce Sucre allo stomaco che, solo grazie a un intervento chirurgico lampo di Sara, riesce a salvarsi. La stessa Sara intanto deve affrontare il fatto che Gretchen, insieme a T-Bag, oramai fa parte della squadra. Gretchen invita Sara ad incontrarsi per seppellire l'ascia di guerra dando la possibilità alla donna di ferirla fisicamente esattamente come lei fece durante la prigionia. Sara inizia a ferirla sulla gola, spiegandole di essere riuscita a fuggire grazie a Michelle, una guardia che le passò la chiave e che venne uccisa per quel tradimento, promettendole vendetta. Dopo aver ricevuto un'ulteriore visita dall'uomo asiatico, con il quale Gretchen si accorda per vendergli Scylla a 125 milioni di dollari, T-Bag si allea con Trishanne per accaparrarsi l'incredibile somma di denaro. Dopo che il piano di Lincoln è saltato, tutti capiscono che a venderli è stato Roland, così Michael, capendo che sarebbe scappato, gli chiede di fare delle ricerche con il computer portatile, dove lo stesso Scofield ha impiantato una cimice. Così quando l'hacker si incontra con Wyatt per rivelare dove si nascondano i due fratelli, il gruppo è lì ad attenderlo, ma prima di intervenire assistono impotenti alla brutale esecuzione di Roland per mano del killer. Alex si avventa violentemente su Wyatt, ma viene bloccato da Lincoln. Il Generale, avendo capito della pericolosità dell'agguato sventato, decide di far spostare Scylla immediatamente. Roland muore tra le braccia di Michael che, anche dopo averlo tradito, non lo abbandona.

Lincoln cerca, infruttuosamente, di ottenere informazioni da Wyatt, picchiandolo. Dopo che il Generale Krantz decide di spostare Scylla e il suo contenuto, Gretchen decide di recarsi da lui ad armi spianate per vendicarsi del torto subito in precedenza. Il Generale però non sa che lei ora sta lavorando con Michael e Don Self e così cerca di rientrare nelle sue grazie seducendola. La donna pare infatuata dell'uomo e pretende di essere la sua sola compagna, litigando con Lisa. T-Bag fa entrare Michael, Lincoln, Sucre e Bellick alla Gate, dove seguono il percorso sotterraneo che dovrebbe portarli al quartier generale della Compagnia dove dovranno decodificare Scylla. Sorge, però, un grosso problema, un impianto idrico passa proprio attraverso quei condotti, cosicché Scofield decide che l'unico modo per continuare è passarci attraverso utilizzando un grosso tubo di ferro. Lincoln e Bellick riescono a distruggere la centralina che controlla lo scorrimento dell'acqua, in modo che gli altri possano cominciare a lavorare per far passare il grosso tubo. Durante questi lavori, però, Michael si sente male e sviene. T-Bag deve affrontare un investigatore della polizia che sta cercando notizie sulla morte di Andrew Blauner, ucciso da Gretchen. Sara fa parlare Wyatt, fingendo di essere solidale con lui, ma in realtà la donna sta registrando tutto e quindi Don Self, dopo aver manomesso la registrazione, chiama il Generale e gli fa credere che i componenti della squadra a cui dava la caccia sono morti. Il Generale, che nel frattempo si era attivato per rimettere in circolo la voce degli "Otto di Fox River", decide di abbandonare il piano, convinto di non avere più nulla da temere. L'uomo, dopo aver comunicato la morte di Michael ai 6 Custodi ed a Gretchen, ordina comunque a Lisa di procedere con il trasferimento lampo di Scylla. Wyatt viene così lasciato da solo con Mahone, che ha finalmenete il via libera per vendicarsi del killer. Dopo una lunga tortura ai limiti del dolore fisico e mentale, Alex mette in contatto Wyatt con la ex moglie Pam a cui fa chiedere scusa per l'uccisione del figlio. Alex, dopo aver legato le mani di Wyatt ad una prisma di cemento, lo getta nell'oceano, placando la sua vendetta. T-Bag, sfruttando le minacce ricevute da Blauner riguardo a certi pagamenti errati, le fa sue e le utilizza come prova della colpevolezza dell'uomo, datosi, secondo la versione ufficiosa, alla fuga. Lincoln e Bellick tornano nei sottorranei ad aiutare Michael e Sucre con il tubo, ma quando questo sembra aver raggiunto l'altra sponda, l'asse che lo sosteneva cede proprio mentre la pompa dell'acqua ritorna in funzione. Sembra tutto perduto quando Bellick decide di sacrificarsi per il gruppo e sollevarlo con le proprie forze dall'interno della conduttura idrca, rimanendo però travolto dall'enorme massa d'acqua rientrata in circolo. Michael comunica ai due compagni che per lui ormai non c'è più nulla da fare.

Il gruppo è triste per la scomparsa di Bellick e, dopo che Sucre minaccia Don Self, questi accetta di consegnare il corpo alla madre. Michael continua a studiare il percorso per arrivare a Scylla e, grazie alle pagine mancanti che Gretchen da a Michael, il quadro è completo, anche se abbastanza incomprensibile. Il primo ostacolo prima di arrivare a Scylla è un muro blindato spesso diversi centimetri; Dopo aver scoperto, tramite gli appunti Whistler, il creatore di Scylla e dopo aver impartito i compiti ai compagni, Michael ha un altro malore e viene portato all'ospedale da Sara. Mahone si reca da David Baker, colui che ha progettato Scylla e le sue difese da cui riesce, proprio pochi secondi prima dell'arrivo della Compagnia, a farsi dare una legenda della mappa, così che i vari punti che prima non avevano un senso, ora possano essere svelati. Gretchen intanto informa gli altri che il Generale vuole spostare Scylla il giorno successivo. T-Bag continua la sua sceneggiata alla Gate, in modo da far entrare sempre senza sospetto gli altri del gruppo e nutre dubbi sulla segretaria Trishanne, rea di aver nominato Whistler senza nemmeno sapere chi fosse. Trishanne è in realtà un agente FBI sotto copertura in contatto con Don Self per l'operazione contro la compagnia. Lincoln e Sucre si recano di fronte al grosso muro che li separa da Scylla ma qui scoprono, grazie a portoricano che mette un piede sopra una di esse, che tutto il perimetro è dotato di mine antiuomo a detonazione elettronica. Grazie alla legenda di David Baker, Michael comprende che, oltre a trattarsi un ordigno esplosivo, si tratta inoltre di un sensore per un allarme, che si attiverà anche nel caso di una manomissione manuale; Mahone si precipita dunque appena in tempo sul posto fermando Gretchen, intenta a disattivare la mina, e spegnendo il quadro elettrico nascosto, riuscendo a salvare Sucre. T-Bag scopre che Trishanne è in combutta con Don Self. La squadra, oltre a pensare come oltrepassare il muro, deve inoltre escogitare un modo per non far scattare gli allarmi ultra sensibili all'interno della stanza di Scylla. Il cadavere di Bellick verrà restituito alla madre, mentre tutti quanti a modo loro, piangono per la sua morte, incluso T-Bag; Sucre, come promesso all'ex guardia carceraria che lo aveva inoltre salvato durante l'incendio a Sona, chiama la madre di Bellick per raccontarle l'accaduto. Gretchen si rende disponibile a recuperare la sesta scheda dal Generale. Dopo gli esami fatti in ospedale, il dottore rifesce a Sara che Michael ha un amartoma all'ipotalamo, un pericoloso tumore in rapido sviluppo, e che deve essere operato quanto prima; Michael promette a Sara di sottoporsi all'intervento dopo due giorni, così da poter concludere il piano, ma la donna gli riferisce che se non lo farà entro il giorno seguente morirà.

Micahel accetta di sottoporsi all'operazione, ma alla fine vi rinuncia per essere presente alla conclusione del piano. Dopo aver eseguito un buco nella parete di cemento ed avervi inserito un cavo ottico per valutare la situazione, Michael scopre che Scylla è inoltre circondata da una parete in vetro e da un'intercapedine munita di microfoni parabolici, rilevatori di temperatura e di peso di ultima generazione tarati su tolleranze bassissime

Michael ha fatto scattare l'allarme di Scylla allertando il Generale che, assieme a due guardie, sta scendendo nel sotterraneo per ucciderlo. Non appena il Generale apre la porta dell'ascensore, Lincoln, Sucre e Mahone gli puntano contro la pistola e disarmano le guardie. Alla Gate, T-Bag e Gretchen stanno aspettando Michael e gli altri per rubargli Scylla e così intascare il denaro, ma qualcosa va storto quando Gregory White, il capo della Gate, si accorge di alcune armi nello studio di Cole Pfeiffer, Gretchen lo capisce ed è costretta a tirar fuori le armi e fare tutti prigionieri. Don Self, catturato insieme a Trishanne, ovvero l'agente Miriam Holtz, da Feng, riesce a liberarsi e la donna riesce ad uccidere lo stesso Feng. Il Generale rivela a Michael di aver fatto tanta strada per nulla ma il ragazzo, dopo averlo sorpreso rubandogli la scheda, lo sciocca mostrandogli le altre cinque schede recuperate; Il brillante piano di Michael era recuperarsi da solo la sesta scheda e poter così accedere a Scylla, una sorta di Hard-Disk particolare. Il Generale è sicuro di cavarsela in breve tempo, ma non ha previsto che nel frattempo Lisa Tabak, che si scopre essere proprio figlia di Krantz, è in ostaggio di Sara che l'ha bloccata in un bagno di un ristorante minacciandola con una pistola. Il Generale così è costretto a lasciar andare Michael e gli altri, temendo per la vita della figlia; Prima di lasciarli andare, rivela loro che il loro padre, Aldo, era in realtà un killer della Compagnia e che i suoi allievi verranno ora a cercarli. I quattro, con un abile giochetto, riescono a seminare la Compagnia all'aeroporto ed a scappare con Scylla. Trishanne è tornata alla Gate dove prova a liberare gli ostaggi; Gregory White però fa una mossa avventata e viene ucciso. Gretchen e T-Bag scappano ma la donna, visto il piano ormai fallito, tenta di eliminare l'uomo che viene salvato dall'arrivo di Trishanne; L'agente dell'FBI mette in fuga Gretchen ma arresta T-Bag. Michael e gli altri raggiungono l'appuntamento con Don Self al quartier generale per consegnargli Scylla. Questi dà loro una busta da consegnare agli agenti che li renderanno finalmente liberi nel giro di pochi minuti e si allontana con Scylla verso il commissariato, dopo aver chiamato un'ambulanza per Michael su richiesta di Sara. Il Generale Krantz è spiazzato dalle abilità di Michael e non ha idea di come muoversi. Il gruppo festeggia la fine delle ostilità e la ritrovata vita normale mentre i malumori tra Lincoln ed Alex vengono appianati amichevolmente; Visto il ritardo nell'arrivo degli agenti, Michael tenta di comunicare con Don Self ma il numero risulta disabilitato suscitando sgomento nel gruppo. Don Self si incontra con Trishanne, congratulandosi con lei per la cattura di T-Bag e mostrandole l'agognata Scylla; L'uomo le chiede inoltre se avesse sentito dell'esistenza di ulteriori acquirenti per il prezioso oggetto, così da poter aumentare le prove a carico della Compagnia vista la ormai inutilità di Feng, e dopo aver ricevuto risposta negativa si scusa con la donna uccidendola a sangue freddo sotto l'occhio di T-Bag. Michael, lentamente, apre la busta ricevuta da Don Self e scopre essere piena di fogli bianchi, creando scompiglio nel gruppo; La storia non è ancora chiusa e si medita vendetta.

Dopo che Self ha ingannato tutti quanti tenendosi per sé Scylla in modo da rivenderla, l'agente corrotto fa in modo di credere che Trishanne sia stata uccisa, insieme a lui stesso, da Burrows. Michael e gli altri capiscono che sono stati fregati, e cercano un modo per scappare. T-Bag è costretto a lavorare con Self, il quale lo obbliga a tenere sotto ostaggio la sorella e la figlia di Gretchen, per convincere la stessa a trovare un nuovo acquirente per Scylla. Michael nasconde un piccolo circuito elettronico nel bagno del magazzino prima di avere nuovamente un mancamento ed abbandonare l'ormai ex quartier generale. Il Generale, dopo aver perso temporaneamente la calma che lo contraddistingueva ed aver eliminato uno dei custodi, riorganizza la Compagnia per dare la caccia e Michael e gli altri per riprendersi Scylla, iniziando facendo infiltrare un uomo nella sicurezza nazionale. Sara continua ad iniettare a Michael un placebo per i suoi problemi ma sa che non potrà durare a lungo senza l'intervento. Don Self, ricattando Gretchen, riesce ad incastrare il gruppo, facendo una soffiata sulla posizione di Michael e Lincoln, e quest'ultimo viene catturato. Il superiore di Self, Herb, dopo una discussione con Lincoln chiama Michael e gli dice che hanno capito che Self era un traditore e propongono una deposizione come testimonianza da parte del gruppo contro Self in cambio della libertà. Michael non si fida ed elabora un piano e, ingannando Sara e Sucre, chiede a Mahone di convincerli ad andarsene e che penserà lui a tutto il resto. Così, incontra Herb, i suoi uomini ed il Senatore Dallow per verificare il patto che però è un falso, infatti la sicurezza nazionale vuole insabbiare tutta la storia riguardante Scylla visto il rischio che, una volta scoperta la verità, i due agenti governativi avrebbero corso. Herb, dopo aver fatto allontanare gli altri agenti minaccia Michael e Lincol di morte venendo, ironicamente, salvati dall'uomo infiltrato della Compagnia che uccide l'agente e costringendo i fratelli a seguirlo per un incontro con il Generale. Lisa comunica al Generale le sue dimissioni dalla Compagnia, Gretchen, minacciata da Don Self e T-Bag che hanno in ostaggio la sorella e la figlia, viene obbligata l'ex agente dell'FBI a trovare un nuovo acquirente per Scylla. Sucre, tornato però indietro insieme a Sara, a salvare i compagni prigionieri e l'uomo della Compagnia viene ucciso. Mahone pare invece aver deciso di seguire il piano di Michael ed essere scappato. Gretchen accompagna Don Self da Patrick, l'intermediario del nuovo acquirente, ma questo informa Self che Scylla non era completa; Michael infatti, prima di consegnare Scylla, ha tolto un piccolo circuito che è però parte integrante di Scylla. Michael recupera il circuito elettronico nel bagno del magazzino e viene contattato da Don Self a cui invita di venirselo a prendere.

Il Generale rivuole indietro Scylla e sguinzaglia i suoi uomini per tutta la città. Don Self, resosi conto dell'incompletezza dell'oggetto da lui posseduto, decide di stanare Michael dal magazzino nel quale si nasconde, in modo da mettere le mani sul pezzo mancante da lui nascosto. I metodi utilizzati dall'agente sono esasperati

Ha inizio l'intervento di Michael a cura dei medici della Compagnia; Gli stessi rivelano a Sara che verrà utilizzato un metodo ancora migliore di quelli dei più brillanti chirurghi mondiali. Lincoln, dopo aver brutalmente aggredito T-Bag, riceve dall'uomo la località in cui Don Self e Gretchen venderanno Scylla e, con l'aiuto di Sucre e la promessa del supporto della Compagnia, si reca sul posto. Lisa comunica a Gretchen di essere stata liberata da T-Bag e, dopo averle intimidato di non farsi più vedere, le rivela che T-Bag è stato sequestrato; La donna avverte Don Self dell'imminente pericolo, riuscendo così a scappare proprio pochi secondi prima dell'arrivo di Lincoln e Sucre mentre un secondo intermediario dell'acquirente di Scylla osserva da lontano. Alex, in viaggio verso la prigione, chiede a Mark di fermarsi per andare in bagno e raccogliendo un tubo di metallo dal lavandino. Sara viene informata da un chirurgo che, come può accadere normalmente in quei tipi di interventi, Michael possa avere una perdita di memoria, aggiungendo inoltre che quei ricordi possano essere vividi pochi istanti prima di morire; Immediatamente dopo, Michael cade in una sorta di trance e, dopo aver rivissuto alcuni momenti importanti della sua vita, si ritrova nella sua vecchia cella a Fox River in compagnia di Charles Westmoreland che lo induce a riflettere attentamente sul senso delle sue azioni e dell'involontario dolore causato ad altre persone. Il vecchio Charles, però, lo difende sottolineando la sua innocenza e lo esorta a riflettere più attentamente sul senso delle cose e che non tutto è come sembra. Michael si rende conto che Scylla è molto più un libro nero della Compagnia ma, improvvisamente, Westmoreland lo invita ad andarsene mentre il cuore del ragazzo smette di battere; L'intervento tempestivo di Sara riesce a risvegliare Michael grazie alle sue parole. Alex riesce a scappare dagli agenti dell'FBI rompendo il finestrino dell'auto con il tubo e viene inseguito da Felicia ma, nel momento in cui si trovano faccia a faccia, la donna non riesce a fermarlo, l'affetto verso il collega è forte e perciò lo lascia fuggire indicando una falsa pista al collega Mark. Don Self e Gretchen s'incontrano con l'ulteriore intermediario del compratore, un uomo molto serio ed esperto in fatto di affari che non ha però intenzione di pagare e spara loro colpendo Self. Lincoln e Sucre rintracciano il luogo dello scambio e, anche se si fanno scappare il compratore che fugge via con Scylla, riescono a bloccare Gretchen e l'ex agente federale. Il Generale rivela a Lincoln l'importanza che questi ritrovi Scylla e lo obbliga a lavorare in gruppo con T-Bag, Don Self e Gretchen. Sucre sceglie invece di abbandonare la missione deciso a ricominciare una nuova vita, con la promessa di ricongiungersi in futuro. L'intervento di Michael Scofield viene completato in modo magistrale dai medici della Compagnia nonostante la temporanea "morte" del ragazzo. Al risveglio Michael rivela a Sara quello che ha compreso in sogno, ovvero che Scylla non è ciò che sembra; non è un oggetto pericoloso per il fatto di essere il libro nero della Compagnia ma è anzi qualcosa di buono che può migliorare il mondo intero. Michael riesce a risalire ad una teoria scientifica, denominata "BArGaIn" (Accordo), secondo la quale, combinando i relativi elementi della tavola perioda allo scopo di creare una cellula fotovoltaica, si potrebbe sfruttare al massimo l'energia solare e ciò può potenzialmente conferire un potere illimitato. La conclusione di Sara riesce bene a spiegare il sunto della questione

Lincoln, T-Bag, Gretchen e Don Self iniziano le ricerche di Scylla. Michael e Sara sono stati separati; La donna viene portata in un albergo di lusso mentre l'uomo si risveglia in una villa in montagna circondata da boschi. Michael viene raggiunto da un uomo che si presenta come un dottore, precisamente uno psichiatra, della Compagnia che gli rivela come la madre sia ancora viva e lavori per la Compagnia. Lincoln si reca in un bar dove è stato avvistato l'intermediario dell compratore di Scylla e, dopo una piccola rissa, prende in custodia una donna che sembra sapere qualcosa sull'uomo; La donna riesce però a far cadere in trappola Lincoln, fuggendo così con l'intermediario, nonché il suo ragazzo, ma Lincoln, previdente, le aveva rubato il portafoglio, dando così inizio ad una ricerca della Compagnia. Sara viene rapita da Lisa che le rivela dove sia tenuto prigioniero Michael e quali siano le intenzioni della Compagnia; Il Generale ha infatti chiesto allo psichiatra di convincere Michael ad unirsi a lui, ma questi non crede alle parole del dottore, soprattutto visti i continui rifiuti di poter vedere o parlare con la madre. Nel gruppo che si è formato per cercare Scylla nessuno si fida di nessuno e ognuno è pronto a pugnalare alle spalle gli altri

Il Generale, scontento del suo nuovo gruppo, fa trovare a Lincoln, T-Bag, Mahone e Don Self delle foto rappresentanti i loro cari, minacciando di ucciderli nel caso non gli riportassero Scylla e comunica che a loro si affiancherà la squadra, rivale, di Michael. Lincoln e Michael si mettono in contatto telefonico e, dopo una litigata, Michael rivela al fratello quanto scoperto riguardo alla madre. Michael e Sara, sfuggiti fortunosamente ad un'esecuzione, cercano di scappare facendosi dare un passaggio da un camionista. Il secondo Custode delle chiavi di Scylla imprigiona il Generale all'interno della sua auto e la fa esplodere; Poco dopo l'esecutore viene però fatto eliminare da Christina, la madre di Michael e Lincoln, reo di non aver verificato l'effettiva scomparsa dell'uomo. Lincoln e gli altri trovano, grazie alle chiavi recuperate da Scott, un indizio su dove possa trovarsi il compratore di Scylla; Il gruppo si divide così raggiungendo un santuario ed una camera d'albergo. Il camion su cui viaggiano nascosti Michael e Sara viene fermato da un poliziotto rivelatosi poi un uomo della Compagnia che elimina l'autista e si impadronisce del camion; Con quanto presente nel rimorchio in cui sono nascosti, Michael riesce ad ideare un piano di fuga. T-Bag viene malamente cacciato dal santuario mentre Alex e Lincoln arrivano troppo tardi nella camera d'albergo, trovando solo una vecchia foto di Lincoln, da bambino, e la madre ancora incinta di Michael. Il Generale, sopravvissuto all'attentato, si mette in contatto con Christina ed intuisce come lei sia partecipe della faccenda. Lincoln trova dei messaggi nascosti nella foto e si incontra con la madre che gli spiega parte dei suoi piani giustificandosi per quanto accaduto e chiedendogli inoltre di rinunciare ad intervenire in qualsiasi modo. Nel frattempo, Alex, T-Bag e Don Self si recano nuovamente nel santuario e, dopo uno scontro a fuoco, vi scoprono dei pass e delle armi della Compagnia. Michael e Sara riescono a fuggire dal camion e, dopo essere stati inseguiti dal loro rapitore, scoprono, prima che questi muoia, che il mandante non era il Generale; Michael si rende conto come fosse invece la madre. Dopo essersi confrontato con il resto della squadra, Lincoln decide di reincontrare la madre, nonostante questa gli avesse detto più volte di non rintracciarla, ma scopre che la stessa si è trasferita; La donna, venuta a sapere dell'intromissione del figlio, dà l'ordine al cecchino di guardia di poter aprire il fuoco.

Lincoln è sotto tiro ma scompare momentaneamente dalla visuale del cecchino prima che questo possa sparargli e nel frattempo Don Self individua la posizione dell'uomo mentre Alex si precipita sul tetto per fermarlo; Dopo uno scontro a fuoco sul tetto, Il tiratore scelto riesce a fuggire utilizzando le scale ma viene bloccato da Lincoln, prima, e da un'auto di un passante, poi. La squadra lo circonda ma non riesce a farsi rivelare il nascondiglio di Christina, rubandogli però il cellulare prima dell'arrivo della polizia. Michael e Sara si rifugiano in un appartamento a Miami di un'amica della donna; La donna pare avere dei lievi problemi fisici e si reca in bagno dove estrae un test di gravidanza. Lincoln viene contattato da Michael che gli chiede un incontro ma l'uomo decide di non presentarsi; Al suo posto si presenta però Alex che riferisce a Michael che, probabilmente, non possono considerarsi alleati. Il generale Krantz, vistosamente ferito a causa dello scampato attentato messo in atto da CHristina, cerca di scoprire dove si trovi Scylla e contatta Lincoln per avere degli aggiornamenti, ma questi, pur sapendo che Scylla si trova in possesso di Christina, decidono di tenere l'uomo all'oscuro delle loro scoperte. I ragazzi scoprono che Christina terrà un incontro con Naveen Banerjee, un acquisitore interessato a comprare il progetto Scylla, in un'ambasciata internazionale di media sicurezza, precipitandosi sul posto. Grazie alla comica mess'inscena di T-Bag, il resto della squadra riesce ad introdursi nell'ambasciata, venendo però scoperti poco dopo mentre attraversano uno dei corridoi dell'edificio; Il fatto di trovarsi in un'ambasciata di valore internazionale garantisce però loro di non poter essere uccisi e perciò vengono chiusi in una stanza e lasciati lì in attesa che Christina concluda l'accordo con Banerjee e se ne vada. Michael e Sara, dopo aver recuperato un biglietto dal sicario da cui erano scappati, intuiscono che Christina sta aspettando un certo signor "VS" che atterrerà tra poche ore; Dopo aver decodificato anche la localizzazione di un'auto di servizio di Christine, la rubano e si recano quindi in aeroporto; Durante il viaggio il telefono recuperato nell'auto suona e Michael, dopo aver risposto, si rende conto di parlare con la madre. Christina conclude l'accordo con il signor Banerjee per la vendita delle informazioni riguardanti la teoria del "BArGaIn" e, prima di andare, riceve la conferma dell'imminente arrivo del signor Sandinsky e la notizia che suo figlio è stato scoperto all'interno dell'edificio. La squadra di Lincoln, uscita dalla stanza, viene fermata da delle guardie che, scambiandoli per uomini di Christine, gli consegnano il biglietto di Sandinsky, dimenticato dalla donna frettolosamente scappata dall'ambasciata; Tornati all'appartamento, dopo aver incontrato T-Bag malamente percosso dalle guardie dell'ambasciata stanche della sua buffonata, riescono a risalire ad un certo Vincent Sandinsky in arrivo all'aeroporto Everglade Memorial di Miami, dove si recano subito dopo; T-Bag, scontento dell'operato del gruppo ed in pensiero per la madre, rimasto al quartier generale contatta il Generale a cui riferisce che Scylla è in mano a Christine. Con metodi meno convenzionali, anche Michael e Sara scoprono l'identità dell'uomo e sono i primi a prenderlo in custodia venendo inseguiti subito dopo dagli uomini di Christine che, dopo un breve inseguimento, hanno la meglio sulla coppia. Proprio mentre stanno per essere uccisi, gli inseguitori vengono eliminati da Alex con un fucile da cecchino. La felicità di Michael viene subito interrotta da Lincoln che prende in custodia Sandinsky e lo abbandona sulla pista, facendogli capire di essere su parti contrastanti. La squadra di Lincoln interroga il prigioniero, ma senza risultato. Il Generale è diretto a Miami per dare la caccia a Christine. Sandinsky, dopo essersi dichiarato innocente ed aver giurato di non conoscere Christina, sta per essere rilasciato, ma l'uomo nasconde sicuramente qualcosa. Michael e Sara, ormai soli contro tutti, sono riusciti a rubare di nascosto il cellulare di Sandinsky da cui scoprono i ripetuti contatti con Christine; Sara si è inoltre resa conto che il suo test di gravidanza è positivo, ma non rivela la bella notizia al compagno. Michael contatta la madre per conoscere i rapporti con Sandinsky ma non ottiene le informazioni desiderate. Christine si rende conto che i suoi due figli si stanno scontrando per arrivare a lei.

Lincoln, Mahone, Self e T-Bag sono al loft e interrogano Vincent Sandinsky cercando di capire se sia in relazione con Christina. Michael telefona a Lincoln avvisandolo dell'intenso scambio di e-mail tra Christina facendo così perde la pazienza a Lincoln fino a minacciare VS con una pistola fino all'arrivo del Generale; Questi svela di conoscere già VS visto che è stato membro della Compagnia per 21 anni, il quale confessa subito di lavorare con Christina, e svela anche dove lei si trovi. Il Generale concede ancora un giorno a Lincoln, Alex e Don Self per chiuedere la faccenda mentre T-Bag, che aveva fatto la soffiata, viene sollevato dall'incarico e inizia ad entrare nelle sue grazie. Michael, in un magazzino del porto, chiama Christina dal telefono di VS di proposito per farsi rintracciare così che Christina e il collaboratore Downey si rechino dove si trova; Michael entra nella loro macchina lasciata incustodita ed infila una bustina nelle prese d'aria e mette il condizionatore al massimo; Una volta accesa l'auto la busta, contenente un composto tossico che Michael aveva precedentemente realizzato, intossica Christina ed i suoi uomini permettendo alla coppia di rapirla. Lincoln e compagni arrivano nell'appartamento dove soggiornava Christina e lo perquisiscono, trovando una busta con le lettere DMB e un numero. Con una telefonata al Generale scoprono, per confessione di VS che DMB sono le iniziali di una banca e il numero è quello di una cassetta di sicurezza. Michael cerca di farsi dire dove si trovi Scylla, ma non vi riesce; anche Sara prova un faccia a faccia con Christina, ma la donna ha intuito come la compagna del figlio sia incinta; Michael prova una seconda volta ma alla fine della discussione Christina gli rivela che lui e Lincoln non sono fratelli

Michael e Lincoln cercano un modo di scappare dall'hotel e si recano all'ultimo piano per arrivare al tetto. Alex e Don Self, dall'esterno, monitorano la situazione. Mentre l'hotel si riempie di forze speciali, Michael chiede ad Alex di recarsi nell'appartamento di Sara a recuperare Christine per avere un vantaggio sui suoi uomini ed a Don Self di apprendere i metodi che verranno utilizzati per stanarli. Alex si reca dunque nell'appartamento ma vi trova solamente Sara legata; Una volta liberata consiglia alla donna di scappare ma la stessa decide di rimanere ad aspettare Michael nell'appartamento. Don Self, spacciandosi per un agente della sicurezza governativa, riesce a comunicare ai fratelli i metodi di ingaggio delle forze speciali ma viene poi riconosciuto da un altro agente governativo; Dopo una lotta, Don Self riesce ad uccidere l'uomo. Il Generale, appresa la notizia di quanto accaduto da un telegiornale ordina al suo nuovo sicario, l'uomo delle bibbie di T-Bag, di andare a recuperare la squadra all'hotel. Travestendosi da unità speciali, Michael e Lincol riescono quasi a fuggire ma vengono riconosciuti dal capo in comando; Mentre vengono arrestati, il sicario del Generale uccide il comandante e riporta indietro i fuggitivi. Il Generale, stanco dei continui fallimenti, decide di impartire una dura lezione ai suoi uomini prendendo casualmente il nome di uno di loro, Don Self, ed eliminando la moglie in diretta telefonica; Don Self, ribellandosi, riesce a scappare gettandosi nel fiume ma un colpo di pistola lo colpisce ad una gamba. Christina, dopo aver fatto credere che l'ordine di esecuzione arrivasse dalla Cina, si incontra con il padre di Banerjee, diplomatico indiano, che è ora interessato all'acquisto delle informazioni di Scylla non più per scopi pacifici ma per vendetta militare; La donna, dopo essersi accordata sulla vendita per la cifra di 750 milioni di dollari, ordina a Donwey di metterla in contatto con il governo cinese per vendere le stesse informazioni, anche se l'uomo non sembra d'accordo. Michael deduce che, per verificare l'effettivo pagamento, la madre si sarebbe diretta in banca a prelevare una somma di denaro; Giunti sul posto, simulano una rapina uscendo dalla struttura con la valigetta contenente Scylla ma nella fuga Lincoln rimane indietro per permettere a Michael ed Alex di scappare. Il Generale, resosi conto di non avere nulla con cui ricattare Michael, invia T-Bag a prelevare Sara, in quanto l'uomo gli aveva fornito l'informazione che la donna era rimasta sola in casa. Alex vorrebbe consegnare Scylla al Generale per non mettere in pericolo la vita della ex moglie Pam ma sembra non forzare l'argomento con Michael. Michael riceve due chiamate nel giro di breve tempo; La prima del Generale, che gli comunica di avere in ostaggio Sara, mentre la seconda della madre, che in ostaggio ha invece suo fratello Lincoln a cui, per calcare la mano, spara in pieno petto dandogli al massimo cinque ore di vita. Michael è ora costretto a scegliere se consegnare Scylla in cambio della donna che ama o del fratello, o meglio fratellastro.

Michael insieme ad Alex cercano un modo di salvare tutti. L'idea di Alex è iniziare a recuperare chi ne ha più bisogno al momento, ovvero Lincoln ferito. Christina rivela a Lincoln di non essere sua madre e che Sara è incinta, peggiorandogli la ferita. Don Self viene recuperato e trasportato in ospedale dove viene curato; Ad attenderlo nel momento del risveglio di sono però due agenti governativi pronti ad interrogarlo. Michael fabbrica una bomba ed attira la madre in un porto vicino per effettuare lo scambio; L'arrivo della polizia ferma però i piani del ragazzo e la bomba, anziché colpire la donna, travolge un suo agente permettendole di scappare. Alex si agita sempre di più visto il pericolo che continua a correre la sua ex moglie e si divide da Michael per seguire un suo piano per salvarla. Lincoln rivela a Michael di aver appreso la notizia della gravidanza di Sara. Christina, proprio prima di uccidere Lincoln, viene contatta da Alex che gli promette Scylla in cambio della protezione di Pam. Michael, fallito il recupero del fratello, si accorda con il Generale per riabbracciare Sara; L'uomo gli ordina di farsi trovare in un parcheggio poco frequentato e, prima di partire alla volta di Scylla, comunica a T-Bag di poter fare quello che vuole a Sara. Michael arriva nel parcheggio e lascia la valigetta nascondendola in luogo abbastanza visibile e si reca all'appartamento dove è tenuta rinchiusa Sara. T-Bag inizia a violentare verbalmente Sara e, dopo che la donna ribatte insultando la sua mancante virilità, a causa degli abusi subiti dal padre da bambino, l'uomo perde la pazienza e passa alla violenza fisica; Michael arriva appena in tempo per salvarla, stordendo T-Bag ma risparmiandolo, per poi fuggire. Sucre viene avvicinato dal vecchio amico C-Note che, dopo avergli raccontato le difficoltà di vivere nel programma di protezione testimoni, gli chiede di essere condotto da Michael e Lincoln per poter finalmente sistemare le cose; Inizialmente titubante, l'uomo accetta quando C-Note lo conduce da un uomo chiamato Paul di cui i fratelli dovrebbero aver già fatto conoscenza. Alex, dopo aver comprato una valigetta identica a quella in cui è custodita Scylla ed averla scambiata con quella di Michael, si reca da Christina per effettuare lo scambio; In realtà lui e Michael erano d'accordo ed il ragazzo aveva inserito una bomba nel corpo di Scylla, avendo prima avuto cura di estrarne i circuiti vitali ed ancora in suo possesso. Don Self, dopo aver cercato di collaborare con gli agenti governativi, cade vittima di Donwey che, fingendosi un dottore dell'ospedale, gli inietta una sostanza nella flebo. Mentre il Generale scopre che la valigetta è vuota, Christina scopre invece che la Scylla consegnatagli da Alex è completamente inutile. Alex, rinchiuso con Lincoln, aiuta questi a rialzarsi e prepararsi a fuggire mentre il timer della bomba, nella stanza accanto, segna meno di 30 secondi.

Alex e Lincon aspettano l'esplosione che tarda ad arrivare; Michael comunica quindi che, a causa di un possibile blocco, dovrà attivare l'innesco manualmente. T-Bag, dopo il fallimento procurato al Generale, sta per essere ucciso da quest'ultimo ma riesce fortunosamente a mettersi in contatto con Sucre, procurandosi così un'ulteriore pista da seguire. Alex riesce ad attivare manualmente la bomba che travolge Christina, protettasi tempestivamente con il corpo di Downey e, dopo aver aiutato Lincoln e scappare, i due vengono raggiunti da Michael e gli altri che li traggono in salvo. Tutto il gruppo, incluso Alex, è deciso a distruggere Scylla per chiudere definitivamente la faccenda ma prima devono occuparsi delle condizioni critiche di Lincoln. T-Bag si incontra con Sucre ma viene banalmente catturato da questi e C-Note. Michael riceve una chiamata dall'uomo misterioso di nome Paul, che altri non è che l'ex agente della Compagnia Paul Kellerman ancora in vita, da cui riceve la proposta di consegnargli Scylla per ottenere la totale libertà di tutte le persone coinvolte. Don Self non è morto ma ha perso gran parte delle facoltà motorie rimanendo pressoché un vegetale e viene ancora interrogato dagli agenti governativi, a cui non riferisce però nulla. Alex e Sara si addentrano nell'ospedale, mentre Michael e Lincoln rimangono fuori, per rubare delle medicazioni per salvare il ferito; Alex, cercando di salvare Sara viene arrestato dagli agenti governativi a guardia di Don Self e trasferito in centrale. Aspettata Sara uscita dall'ospedale, il gruppo viene però catturato dagli agenti della Compagnia e condotto dal Generale che, per farsi consegnare Scylla, ha degli uomini pronti ad uccidere Sofia e lo dimostra facendo vedere delle immagini in diretta; Il gruppo viene salvato da Sucre e C-Note, che avevano ricevuto la posizione dell'appartamento torturando T-Bag, che convincono inoltre Michael a non uccidere il Generale ma a legarlo semplicemente ed andarsene. Michael decide di consegnare Scylla a Kellerman ma Christina, ancora in vita, irrompe nel magazzino in cui il gruppo è nascosto e ruba il prezioso oggetto; Michael la ferma in tempo ma, mentre è cosciente di realizzare il suo primo omicidio volontario, la pistola si inceppa e la donna decide di vendicarsi del figlio. Sara spara alla madre del compagno alle spalle uccidendola, ma questa lascia inavvertitamente partire un proiettile che colpisce il figlio alla spalla. Alex viene interrogato dagli agenti governativi a cui decidere di rivelare, senza essere creduto, quello che avrebbe voluto dire al procuratore prima di essere incastrato da Mark. Durante la fuga, Sucre viene arrestato dalla polizia ed interrogato dagli stessi agenti di Alex, a cui rivela le stesse informazioni dell'ex agente dell'FBI, non venendo a sua volta creduto. Michael si incontra con Kellerman ed un emissario delle Nazioni Unite; Il ragazzo, non convinto, consegna ai due Scylla come aveva fatto con Don Self, ovvero incompleta, suscitando rabbia ed impazienza nell'emissario. Kellerman fa ragionare Michael che gli consegna dunque anche la parte mancante e riceve la bella notizia che ormai tutto è finito e nel giro di poche ore potranno riavere le loro vite. Michael, Sara, Lincoln, Sucre, C-Note ed Alex si incontrano con Kellerman e firmano gli agognati documenti per il rilascio e la libertà; L'uomo rassicura i presenti che i loro cari sono al sicuro e li lascia liberi di decidere cosa fare con T-Bag che, ovviamente, può tornarsene in prigione. Il Generale viene arrestato dall'FBI proprio prima di riuscire a scappare. Michael e Sara festeggiano finalmente sulla spiaggia e progettano la loro vita da genitori ma all'uomo inizia nuovamente a scendere del sangue dal naso. Sono passati quattro anni e le normali vite degli "Otto di Fox River" e del resto del gruppo procedono tranquille. Alex si è finalmente fidanzato con Felicia Lang ma rimane in contatto con l'ex moglie Pam. Lincoln e Sofia, ormai fidanzati, hanno aperto un negozio di articoli sportivi sulla spiaggia e discutono del percorso universitario di LJ. Sucre vive sereno con Maricruz e la bambina. Don Self viene accudito in un ricovero specializzato. C-Note ha una bella villetta ed un lavoro onesto, senza più sorveglianza continua. Kellerman è diventato deputato degli Stati Uniti d'America e punta alla Casa Bianca; L'uomo viene però avvicinato dalla vedova di Danny, suo ex compagno ucciso proprio da lui, che gli dimostra la sua disapprovazione. Il Generale passa, agonizzante, i suoi ultimi momenti sulla sedia elettrica. T-Bag è tornato a comandare a Fox River dove scopre inoltre che la Gate ha, beffardamente, utilizzato una frase di un suo discorso come slogan della compagnia. Sara ha avuto il bambino che ha chiamato Michael, in memoria del padre e proprio come ha fatto Lincoln. Sara, Michael Jr, Lincoln, Sucre ed Alex si incontrano per commemorare Michael sulla sua tomba sulla spiaggia, spentosi l'11/04/2005 a 31 anni. Come epitaffio sono riportate le voci "Marito, Padre, Fratello, Zio, Amico - Sii il cambiamento che vuoi vedere nel mondo".

Durante la scarcerazione dal penitenziario di Fox River, tra gli oggetti che gli vengono restituiti, Theodore "T-Bag" Bagwell trova una misteriosa lettera che contiene una foto in bianco e nero che ritrae Michael Scofield in piedi a fianco di una finestra, come se qualcuno volesse fargli sapere che è ancora vivo. La consegna così a Lincoln, il quale, anche se fa fatica a credere che suo fratello possa essere ancora vivo, decide a sua volta di andare da Sara per farla vedere anche a lei, la quale da alcuni anni si è sposata di nuovo, con Jacob Anton Ness, e con lui ha cresciuto Mike, il figlio avuto con Michael. Sara reagisce come Lincoln, ossia non credendoci, anche per il tumore al cervello che Michael aveva. Lincoln si reca anche presso la tomba del fratello e dice di essere ritornato alle vecchie abitudini, ossia a farsi prestare denaro senza sapere poi come restituirlo. Mentre si trova lì scopre che la frase scritta sul foglio che reca la foto contiene delle lettere evidenziate, che formano la parola "o-g-y-g-i-a"

Lincoln riceve un messaggio da Michael il quale gli dice di cercare lo Sceicco della Luce. Sheba, il contatto, accetta di aiutarlo a decifrare il codice in cambio di denaro. Sara investiga sulla resurrezione di Michael dirigendosi al dipartimento di Stato, dove incontra Paul Kellerman, il quale le mostra un video in cui il suo ex marito uccide un ufficiale della CIA, ricordandole come Michael fosse geniale nel cambiare la sua identità. Michael rimedia delle pillole per il suo compagno di cella, Ja, in cambio di un telefono e di una carta di credito, usandoli per mandare un messaggio a Sara. Il team di Lincoln scopre che lo Sceicco della Luce è Mohammad El-Tuniis, un ingegnere elettronico locale intrappolato nei sobborghi controllati dall'ISIL insieme alle sue figlie. Riescono a liberarlo e Mohammad rivela di essere il padre di Sid, il compagno di cella di Michael, incarcerato per la sua omosessualità. Mohammad dà al team di Michael il segnale che rivela che il piano di fuga è di nuovo attivo. Sara riceve il messaggio di Michael nel quale le viene detto di mettere tutti in salvo perché una tempesta sta arrivando. I prigionieri in isolamento, compreso Abu Ramal, il leader dell'ISIS, vengono rilasciati insieme ai detenuti comuni

Lincoln si prepara per la fuga cercando di procurarsi passaporti falsi, ma lui e Sheba vengono rapiti dall'ISIL e da Ciclope, che prova a violentarla ma Lincoln riesce a salvarla. T-Bag corre da Sara provando ad avvertirla riguardo ad A&W e Van Gogh, due dei sicari di Poseidone. I due hackerano il telefono di Sara, la quale, una volta scoperto, deduce che Kellerman sia coinvolto e manda T-Bag ad investigare. Michael ottiene un orologio d'oro da una delle guardie, nascondendolo poi nella cella di Ramal, così da non essere disturbati durante la fuga. Si scopre che Michael e Whip hanno lavorato insieme sotto copertura per la CIA e l'amico è preoccupato che la linea tra Michael e Outis salterà. Mentre il piano del gruppo di Michael ha inizio, il gruppo di Ramal, Cross e Muza corrono verso la cella di Michael e vengono catturati dalle guardie, le quali uccidono Muza e catturano i fuggitivi. In isolamento Ramal minaccia di morte Michael, il quale usa la rimanente batteria del cellulare di Ja per registrare un messaggio di addio a Sara.

L'ISIL continua ad avanzare a Sana'a, per cui Cross spinge gli altri prigionieri a catturare Ramal e usarlo come merce di scambio. Michael convince un riluttante Ramal ad aiutarli poiché lui si trova nella cella con gli strumenti della fuga. Michael, Ramal, Ja e Whip scappano proprio nel momento in cui Cross e i suoi seguaci irrompono nei sotterranei. Michael colpisce Ja cacciandolo dal loro gruppo, ma si rivela essere una messa in scena per fargli raggiungere il luogo dell'appuntamento più velocemente di loro e prendere le armi. Ma Ramal capisce tutto, fa quindi catturare Ja e tutto il resto del gruppo. Al luogo dell'appuntamento Ramal ha in mente di decapitare Michael davanti a una telecamera ma compare Lincoln che si posiziona alla mitragliatrice su una macchina. Ramal viene ucciso dal gruppo di Michael. Lincoln, Michael, Ja, Whip e Sid ascoltano il notiziario e apprendono che l'ISIL ha dichiarato guerra ai cinque assassini del loro leader. T-Bag incontra Paul Kellerman per saperne di più su Poseidone, il quale si scopre essere un ex agente della CIA che criticava la politica estera degli Stati Uniti, creando così una cellula separata. I due vengono attaccati dai due sicari di Poseidone; T-Bag riesce a scappare e a chiamare la polizia, mentre Kellerman viene ucciso da Van Gogh, che inizia a dubitare della causa di Poseidone. T-Bag segue A&W e Van Gogh e scatta loro delle foto mentre parlano con Jacob, il marito di Sara.

Lincoln costringe Michael a dire la verità. Michael era stato contattato da Poseidone pochi giorni prima del suo matrimonio con Sara. Poseidone gli aveva rivelato che Kellerman non aveva nessuna autorità per rilasciare il gruppo di Michael, offrendogli così una legittima liberazione. In cambio però Michael avrebbe dovuto fingere la sua morte, tenere nascosta la verità a tutti e lavorare per Poseidone, proposta accettata da Michael. Mentre Lincoln propone di abbandonare il paese dall'aeroporto per incontrarsi con C-Note, Michael decide di usare la stazione ferroviaria, ma Ciclope scopre i suoi piani e invia le truppe dell'ISIL nel palazzo in cui si sono nascosti. Ja riesce ad incendiare i nemici, ma Sid viene colpito e poi ucciso da Ciclope il quale a sua volta viene ripetutamente colpito da Michael e ammanettato a Sid. Il gruppo di C-Note arriva all'aeroporto prima che l'ISIL lo attacchi; riescono a salvare un pilota che accetta di condurli via a bordo di un aereo. Salgono sull'aereo, ma invece di aspettare Michael e gli altri, il pilota decide di partire, cosa che comunque Lincoln accetta poiché altrimenti non sarebbe sopravvissuto nessuno. Michael, Whip, Lincoln e Ja guardano spaventati i veicoli dell'ISIL avvicinarsi pericolosamente a loro. Nel frattempo T-Bag mostra le foto del marito a Sara, che si allontana da Jacob insieme al figlio. Jacob però, dopo aver detto alla moglie di essersi messo in contatto con i sicari per convincerli a desistere e non essere stato creduto, dimostra la sua benevolenza facendo arrestare A&W e Van Gogh.

Michael e gli altri incontrano Omar, che allerta l'ISIL; essi però riescono a sfuggire all'ISIL e a costringere Omar a portarli a Scheria, un insediamento situato nel deserto, da cui sarà possibile scappare via dallo Yemen. A&W e Van Gogh sono rilasciati su cauzione e convincono un membro della CIA ad aiutarli a rintracciare Michael, il cui gruppo si ferma ad una stazione di rifornimento. Qui Michael usa internet per contattare una persona sconosciuta in Portland, Maine, inviandogli una foto dei suoi tatuaggi sulle mani. Van Gogh avverte l'ISIL, che attacca la stazione di rifornimento e uccide Omar. Whip uccide gli scagnozzi dell'ISIL. Il gruppo continua nel deserto prima di scoprire che Ciclope li sta inseguendo. Michael prende una delle auto e adesca Ciclope in una trappola, dove gli acceca l'occhio buono, ma quest'ultimo riesce a ferire Michael con un coltello avvelenato. Ja aiuta gli altri a trovare Scheria, dove essi usano fuochi d'artificio per essere rintracciati da Michael, che crolla incosciente dinanzi a loro. A&W e Van Gogh trovano il contatto di Michael, che si rivela essere un impersonatore di Elvis Presley. Intanto, l'agente Kishida rimpiazza il ruolo di Kellerman, incaricato di investigare circa la sua morte, ma si rivela anch'egli affiliato a Poseidone.

Ja decide di rimanere a Scheria mentre gli altri partono in barca per Creta, in Grecia. Lincoln chiama Sara spiegandole le condizioni di Michael. Lei, avvisato Jacob, prende un volo per raggiungerli a Creta. Ella rincontra Michael e riesce a curarlo. Egli le rivela che Jacob è Poseidone e che quest'ultimo è il vero assassino dell'ufficiale della CIA. Sara torna negli USA per assicurarsi che Mike stia bene; ma scopre che è stato catturato dagli scagnozzi di Jacob. Michael reincontra Sucre a bordo della nave commerciale su cui lavora. Il capitano della nave però viene informato riguardo Outis ed allerta le autorità. Vengono inviate dunque le forze speciali della Marina statunitense per uccidere Michael. Sucre elabora un piano per costringere i "SEALs" ad andar via; a questo punto un frustrato Jacob ordina di inviare un missile contro la nave, che però esplode subito dopo il salto in mare di Michael e gli altri. Intanto, il successore di Kellerman incontra A&W e Van Gogh per la loro operazione clandestina, ma viene fatto fuori da questi ultimi.

Michael, Lincoln, Sucre e Wiph si trovano su un gommone nel bel mezzo del Mediterraneo ma ben presto si fanno traghettare da una piccola barca diretta a Marsiglia, in Francia. Intanto, Sara viene tenuta in ostaggio da Jacob che, con il cellulare della donna, comunica a Michael che "Michael Junior" è sano e salvo. Il protagonista però, intuito l'inganno, capisce di dover tornare negli Stati Uniti. Dal momento che Michael è ricercato come terrorista Kaniel Outis, Lincoln contatta il figlio di John Abruzzi, con cui Barrows è indebitato, affinchè vengano portati a New York e promette di estinguere il proprio debito. Giunti nel luogo di incontro, riescono a far fuggire i mafiosi con il sostegno di Sheeba e C-Note. Attraverso un disegno di Mike (in realtà fatto da Poseidone), Michael e Linc. trovano il luogo in cui sono rinchiusi Sara e il bambino, ma, in realtà, è una trappola architettata dallo stesso Jacob. Lincoln viene ferito, seppur lievemente, dagli scagnozzi di Abruzzi, mentre Michael viene incastrato da A&W, travestita da Sara. Si scopre inoltre che Whip è il figlio sconosciuto di T-Bag e che Michael aveva progettato il loro incontro.

Poseidone rivela tutti i suoi piani a Sara sostenendosi il padre di Mike. La donna rivela ciò che ha fatto Jacob a Van Gogh. Quest'ultimo, indeciso sul da farsi, ferma A&W, che gli spara a sangue freddo. Michael ne approfitta per fuggire con Sara, ma Jacob ha ancora loro figlio e lo convince di essere un agente segreto nonchè suo padre. Mentre Lincoln si trova in ospedale, viene progettato un nuovo complesso piano per liberare il bambino. A&W e Jacob si recano allo zoo credendo di trovare Michael, che in realtà è nel quartier generale di Poseidone per raccogliere tutte le prove che lo incastrano. Lincoln riesce a far arrestare Abruzzi mentre Sara convince Van Gogh a dirle dove si trova Mike. Michael, come prestabilito, incontra Jacob in un deposito portuale ed inizia una serie di contromosse in cui muoiono Wiph e A&W, uccisa da T-Bag per vendicare il figlio. I Federali li raggiungono avendo ricevuto una "soffiata anonima" da Jacob e arrestano T-Bag. Sara e Lincoln salvano il piccolo Mike. Intanto, Jacob cade nella trappola pianificata da Michael e viene incarcerato a Fox River con Bagwell, mentre i protagonisti possono finalmente dirsi liberi e gioiosamente insieme.